Kombination eller sekvens av Vemurafenib, Cobimetinib och Atezolizumab vid högrisk, resektabelt melanom (NEO-TIM)

Inklusionskriterier:

1. Patienter av båda könen i åldern ≥18 år;
2. Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret;
3. Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat steg IIIB/C/D eller oligometastatisk steg IV1 resektabelt melanom. Definitionen av resektabilitet kan fastställas av patientens kirurgiska onkolog och verifieras via diskussion vid multidisciplinär tumörkonferens där melanommedicinsk och kirurgisk onkologisk personal deltar. Resekterbara tumörer definieras som att de inte har någon signifikant vaskulär, neural eller beniga inblandning. Endast fall där en fullständig kirurgisk resektion med tumörfria marginaler säkert kan uppnås definieras som resekterbara;
4. Alla patienter måste ha en BRAF V600E/K-mutationsstatus känd;
5. Patienterna måste vara tillräckligt medicinskt lämpliga för att genomgå operation enligt bedömning av det kirurgiska onkologiteamet;
6. Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad av RECIST 1.1;
7. ECOG-prestandastatus 0-1; *
8. Patienter måste ha organ- och märgfunktion
9. Frånvaro av något psykologiskt, välbekant eller socialt tillstånd som kan påverka efterlevnaden av studieprotokoll och schemauppföljning;
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstestresultat vid baslinjen och måste utöva en tillförlitlig preventivmetod under den totala studietiden plus 23 veckor (dvs. 30 dagar plus den tid som krävs för att experimentella läkemedel ska genomgå fem halveringstider) efter sista dosen av experimentella läkemedel; *
11. Män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste utöva en pålitlig preventivmetod under hela studietiden plus 31 veckor (dvs. 80 dagar plus den tid som krävs för att experimentella läkemedel ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av experimentella läkemedel.

Exklusions kriterier:

1. Får för närvarande cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller prövningsläkemedel mot cancer; *
2. Tidigare malignitet med undantag för följande: adekvat behandlad hudcancer i basalceller eller skivepitelceller, in-situ livmoderhalscancer, sköldkörtelcancer (utom anaplastisk) eller någon cancer som patienten har varit sjukdomsfri från i 2 år;
3. Eventuell större operation under de senaste 3 veckorna;
4. Graviditet och/eller amning eller i fertil ålder och inte tillämpa en tillförlitlig preventivmetod;*
5. Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet; *
6. Okontrollerad diabetes, högt blodtryck eller andra medicinska tillstånd som kan störa bedömningen av toxicitet;*
7. Nuvarande användning av antikoagulantia (warfarin, heparin, direkta trombinhämmare) vid terapeutiska nivåer*
8. Patienter med en historia av okontrollerad kardiovaskulär eller interstitiell lungsjukdom och tecken på eller risk för retinal venocklusion eller central serös retinopati;
9. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter behandling; *
10. Tidigare BRAF- eller MEK-styrd terapi; patienter som tidigare har fått interferon är berättigade;
11. Anamnes på retinopati eller något fynd vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning/central serös korioretinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegenerering;
12. Förekomst av någon av följande riskfaktorer för RVO: a) Okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck ≥ 21 mmHg; b) Serumkolesterol ≥Grad 2; c) Hypertriglyceridemi ≥ grad 2; d) Hyperglykemi (fastande) ≥Grad 2;
13. Korrekt QT-intervall > 450 msek till baslinje, historia av medfödda långt QT-syndrom;
14. Okontrollerat medicinskt tillstånd, bland annat endokrina störningar (såsom hypotyreos, hypertyreos och diabetes mellitus);
15. Andra allvarliga medicinska eller psykiatriska tillstånd (som depression) eller abnormiteter i laboratorietester som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller antagandet av Vemurafenib, Atezolizumab och Cobimetinib eller som kan störa tolkningen av studieresultaten, vilket enligt bedömningen av Utredaren kan göra att patienten inte är berättigad till studien;
16. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, lungemboli, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke;
17. Historik av aktiv primär immunbrist;
18. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IMP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får IMP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IMP; *
19. Tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antikropp;
20. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen;
21. Positivt test för HBV sAg eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion;
22. Känd historia av att testa positivt för HIV eller känd AIDS;
23. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.