Skojarzenie lub sekwencja wemurafenibu, kobimetynibu i atezolizumabu w resekcyjnym czerniaku wysokiego ryzyka (NEO-TIM)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci obojga płci w wieku ≥18 lat;
2. Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody;
3. Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka w stadium IIIB/C/D lub skąpoprzerzutowego w stadium IV1 nadającego się do resekcji. Definicja resekcyjności może być określona przez chirurga onkologa pacjenta i zweryfikowana podczas dyskusji podczas Multidyscyplinarnej Konferencji Nowotworowej, w której uczestniczy personel zajmujący się czerniakiem i chirurgią onkologiczną. Guzy resekcyjne definiuje się jako niemające istotnego zajęcia naczyń, nerwów ani kości. Tylko przypadki, w których można bezpiecznie przeprowadzić całkowitą resekcję chirurgiczną z marginesami wolnymi od guza, określa się jako nadające się do resekcji;
4. Wszyscy pacjenci muszą mieć znany status mutacji BRAF V600E/K;
5. Pacjenci muszą być wystarczająco sprawni medycznie, aby przejść operację, zgodnie z ustaleniami zespołu chirurgii onkologicznej;
6. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną przez RECIST 1.1;
7. Stan wydajności ECOG 0-1; *
8. Pacjenci muszą mieć sprawne narządy i szpik
9. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych lub społecznych, które mogą wpływać na zgodność z protokołem badania i harmonogramem obserwacji;
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego na początku badania i muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania plus 23 tygodnie (tj. ostatnia dawka leków eksperymentalnych; *
11. Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania plus 31 tygodni (tj. 80 dni plus czas wymagany, aby leki eksperymentalne przeszły pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce leków eksperymentalnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie przechodzi terapię przeciwnowotworową (chemioterapię, radioterapię, immunoterapię lub terapię biologiczną) lub eksperymentalny lek przeciwnowotworowy; *
2. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, rak tarczycy (z wyjątkiem raka anaplastycznego) lub jakikolwiek rak, od którego pacjent nie chorował przez 2 lata;
3. Jakakolwiek poważna operacja w ciągu ostatnich 3 tygodni;
4. Ciąża i/lub karmienie piersią lub możliwość zajścia w ciążę oraz niestosowanie niezawodnej metody antykoncepcji;*
5. Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole; *
6. Niekontrolowana cukrzyca, nadciśnienie lub inne schorzenia, które mogą zakłócać ocenę toksyczności;*
7. Aktualne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, heparyna, bezpośrednie inhibitory trombiny) na poziomie terapeutycznym*
8. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą sercowo-naczyniową lub śródmiąższową płuc w wywiadzie i potwierdzonym lub zagrożonym niedrożnością żyły siatkówki lub centralną retinopatią surowiczą;
9. Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni leczenia; *
10. wcześniejsza terapia ukierunkowana na BRAF lub MEK; kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej interferon;
11. Retinopatia w wywiadzie lub jakiekolwiek stwierdzenie w badaniu okulistycznym, które jest uważane za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki/centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej;
12. Obecność któregokolwiek z poniższych czynników ryzyka RVO: a) niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym ≥ 21 mmHg; b) Cholesterol w surowicy ≥ stopnia 2; c) Hipertriglicerydemia ≥ stopnia 2; d) Hiperglikemia (na czczo) ≥ stopnia 2;
13. Prawidłowy odstęp QT > 450 ms względem wartości wyjściowych, wrodzony zespół długiego QT w wywiadzie;
14. niekontrolowany stan chorobowy, w tym zaburzenia endokrynologiczne (takie jak niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i cukrzyca);
15. Inne ciężkie stany medyczne lub psychiatryczne (takie jak depresja) lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub przyjmowaniem wemurafenibu, atezolizumabu i kobimetynibu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania, które w ocenie Badacz może uniemożliwić pacjentowi udział w badaniu;
16. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunka lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia AE lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody;
17. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności;
18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas przyjmowania IMP i do 30 dni po ostatniej dawce IMP; *
19. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4;
20. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku;
21. Dodatni wynik testu na obecność HBV sAg lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję;
22. Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znanego AIDS;
23. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.