Combinação ou Sequência de Vemurafenibe, Cobimetinibe e Atezolizumabe em Melanoma Ressecável de Alto Risco (NEO-TIM)

Critério de inclusão:

1. Pacientes de ambos os sexos com idade ≥18 anos;
2. Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento;
3. Os pacientes devem ter melanoma ressecável estágio IIIB/C/D confirmado histologicamente ou citologicamente ou estágio IV1 oligometastático. A definição de ressecabilidade pode ser determinada pelo oncologista cirúrgico do paciente e verificada por meio de discussão na Conferência Multidisciplinar de Tumores com a participação da equipe de oncologia médica e cirúrgica do melanoma. Os tumores ressecáveis ​​são definidos como sem envolvimento vascular, neural ou ósseo significativo. Somente os casos em que uma ressecção cirúrgica completa com margens livres de tumor pode ser realizada com segurança são definidos como ressecáveis;
4. Todos os pacientes devem ter um estado de mutação BRAF V600E/K conhecido;
5. Os pacientes devem estar clinicamente aptos o suficiente para serem submetidos à cirurgia, conforme determinado pela equipe de oncologia cirúrgica;
6. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida pelo RECIST 1.1;
7. status de desempenho ECOG 0-1; *
8. Os pacientes devem ter função de órgão e medula
9. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar ou social que possa afetar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento;
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no início do estudo e devem praticar um método contraceptivo confiável durante a duração total do estudo mais 23 semanas (ou seja, 30 dias mais o tempo necessário para que os medicamentos experimentais sofram cinco meias-vidas) após o última dose de drogas experimentais; *
11. Homens sexualmente ativos com mulheres em idade fértil devem praticar um método confiável de contracepção durante a duração total do estudo mais 31 semanas (ou seja, 80 dias mais o tempo necessário para as drogas experimentais passarem por cinco meias-vidas) após a última dose das drogas experimentais.

Critério de exclusão:

1. Atualmente recebendo terapia contra o câncer (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica) ou medicamento anti-câncer em investigação; *
2. Malignidade anterior, exceto para o seguinte: câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de tireoide (exceto anaplásico) ou qualquer câncer do qual o paciente esteja livre de doença por 2 anos;
3. Qualquer grande cirurgia nas últimas 3 semanas;
4. Gravidez e/ou amamentação ou em idade fértil e não praticar um método confiável de controle de natalidade;*
5. Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo; *
6. Diabetes não controlado, hipertensão ou outras condições médicas que possam interferir na avaliação da toxicidade;*
7. Uso atual de anticoagulantes (varfarina, heparina, inibidores diretos da trombina) em níveis terapêuticos*
8. Pacientes com história de doença cardiovascular ou pulmonar intersticial não controlada e evidência ou risco de oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central;
9. Indivíduos com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o tratamento; *
10. Terapia anterior dirigida por BRAF ou MEK; pacientes que receberam interferon anteriormente são elegíveis;
11. História de retinopatia ou qualquer achado no exame oftalmológico que seja considerado fator de risco para descolamento neurossensorial da retina/coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (OVR) ou degeneração macular neovascular;
12. Presença de qualquer um dos seguintes fatores de risco para OVR: a) Glaucoma não controlado com pressões intraoculares ≥ 21mmHg; b) Colesterol sérico ≥Grau 2; c) Hipertrigliceridemia ≥ Grau 2; d) Hiperglicemia (jejum) ≥Grau 2;
13. Intervalo QT correto > 450 ms até o valor basal, história de síndrome congênita do QT longo;
14. Condição médica não controlada, dentre as quais distúrbios endócrinos (como hipotireoidismo, hipertireoidismo e diabetes mellitus);
15. Outras condições médicas ou psiquiátricas graves (como depressão) ou anormalidades de exames laboratoriais que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou à suposição de Vemurafenibe, Atezolizumabe e Cobimetinibe ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo, que no julgamento do O investigador pode tornar o paciente não elegível para o estudo;
16. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito;
17. História de imunodeficiência primária ativa;
18. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IMP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IMP e até 30 dias após a última dose de IMP; *
19. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4;
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo;
21. Teste positivo para HBV sAg ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica;
22. História conhecida de teste positivo para HIV ou AIDS conhecida;
23. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.