Kombination eller sekvens af Vemurafenib, Cobimetinib og Atezolizumab ved højrisiko, resektabelt melanom (NEO-TIM)

Inklusionskriterier:

1. Patienter af begge køn i alderen ≥18 år;
2. I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen;
3. Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet trin IIIB/C/D eller oligometastatisk trin IV1 resektabelt melanom. Definitionen af ​​resektabilitet kan bestemmes af patientens kirurgiske onkolog og verificeres via diskussion på Multidisciplinær Tumorkonference med deltagelse af melanom medicinsk og kirurgisk onkologisk personale. Resekterbare tumorer er defineret som at have ingen signifikant vaskulær, neural eller knoglepåvirkning. Kun tilfælde, hvor en fuldstændig kirurgisk resektion med tumorfrie kanter sikkert kan opnås, defineres som resektabel;
4. Alle patienter skal have en BRAF V600E/K mutationsstatus kendt;
5. Patienter skal være medicinsk egnede til at gennemgå en operation som bestemt af det kirurgiske onkologiske team;
6. Patienter skal have målbar sygdom, defineret af RECIST 1.1;
7. ECOG ydeevne status 0-1; *
8. Patienter skal have organ- og marvfunktion
9. Fravær af nogen psykologisk, velkendt eller social tilstand, der kan påvirke overholdelse af undersøgelsesprotokol og opfølgning af tidsplanen;
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have et negativt graviditetstestresultat ved baseline og skal praktisere en pålidelig præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed plus 23 uger (dvs. 30 dage plus den tid, det kræves for eksperimentelle lægemidler at gennemgå fem halveringstider) efter sidste dosis af eksperimentelle lægemidler; *
11. Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal praktisere en pålidelig præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed plus 31 uger (dvs. 80 dage plus den tid, det tager for eksperimentelle lægemidler at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af eksperimentelle lægemidler.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtager i øjeblikket kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi) eller forsøgsmedicin mod kræft; *
2. Tidligere malignitet med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in-situ livmoderhalskræft, skjoldbruskkirtelkræft (undtagen anaplastisk) eller enhver kræftform, som patienten har været sygdomsfri fra i 2 år;
3. Enhver større operation inden for de sidste 3 uger;
4. Graviditet og/eller amning eller i den fødedygtige alder og ikke praktisere en pålidelig præventionsmetode*
5. Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen; *
6. Ukontrolleret diabetes, hypertension eller andre medicinske tilstande, der kan forstyrre vurderingen af ​​toksicitet;*
7. Nuværende brug af antikoagulantia (warfarin, heparin, direkte trombinhæmmere) på terapeutiske niveauer*
8. Patienter med en anamnese med ukontrolleret kardiovaskulær eller interstitiel lungesygdom og tegn på eller risiko for retinal veneokklusion eller central serøs retinopati;
9. Personer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter behandlingen; *
10. Tidligere BRAF- eller MEK-styret terapi; patienter, der tidligere har modtaget interferon, er kvalificerede;
11. Anamnese med retinopati eller ethvert fund ved oftalmologisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning/central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makulær degenerering;
12. Tilstedeværelse af en af ​​følgende risikofaktorer for RVO: a) Ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk ≥ 21 mmHg; b) Serumcholesterol ≥Grade 2; c) Hypertriglyceridæmi ≥ grad 2; d) Hyperglykæmi (fastende) ≥Grade 2;
13. Korrekt QT-interval > 450 msek til baseline, historie med medfødt langt QT-syndrom;
14. Ukontrolleret medicinsk tilstand, blandt andet endokrine lidelser (såsom hypothyroidisme, hyperthyroidisme og diabetes mellitus);
15. Andre alvorlige medicinske eller psykiatriske tilstande (som depression) eller abnormiteter i laboratorieprøver, der kan øge risikoen forbundet med deltagelse i undersøgelsen eller antagelsen om Vemurafenib, Atezolizumab og Cobimetinib, eller som kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, som efter vurderingen af Investigator kan gøre patienten ikke kvalificeret til undersøgelsen;
16. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke;
17. Anamnese med aktiv primær immundefekt;
18. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis IMP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IMP og op til 30 dage efter den sidste dosis IMP; *
19. Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistof;
20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer;
21. Positiv test for HBV sAg eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), der indikerer akut eller kronisk infektion;
22. Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt AIDS;
23. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.