Combinatie of volgorde van vemurafenib, cobimetinib en atezolizumab bij resectabel melanoom met hoog risico (NEO-TIM)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten van beide geslachten van ≥18 jaar;
2. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier;
3. Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd stadium IIIB/C/D of oligometastatisch stadium IV1 resectabel melanoom hebben. De definitie van resecabiliteit kan worden bepaald door de chirurgisch-oncoloog van de patiënt en kan worden geverifieerd via discussie op de multidisciplinaire tumorconferentie die wordt bijgewoond door melanoommedisch en chirurgisch oncologisch personeel. Resectabele tumoren worden gedefinieerd als tumoren die geen significante vasculaire, neurale of benige betrokkenheid hebben. Alleen gevallen waarin een volledige chirurgische resectie met tumorvrije marges veilig kan worden bereikt, worden als resectabel gedefinieerd;
4. Van alle patiënten moet een BRAF V600E/K-mutatiestatus bekend zijn;
5. Patiënten moeten medisch fit genoeg zijn om een ​​operatie te ondergaan zoals bepaald door het chirurgisch oncologisch team;
6. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd door RECIST 1.1;
7. ECOG-prestatiestatus 0-1; *
8. Patiënten moeten een orgaan- en mergfunctie hebben
9. Afwezigheid van enige psychologische, vertrouwde of sociale aandoening die van invloed kan zijn op de naleving van het onderzoeksprotocol en de follow-up van het schema;
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben bij baseline en moeten een betrouwbare anticonceptiemethode gebruiken gedurende de totale duur van het onderzoek plus 23 weken (d.w.z. 30 dagen plus de tijd die nodig is voor experimentele geneesmiddelen om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis experimentele medicijnen; *
11. Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten gedurende de totale duur van het onderzoek plus 31 weken (d.w.z. 80 dagen plus de tijd die experimentele geneesmiddelen nodig hebben om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis experimentele geneesmiddelen.

Uitsluitingscriteria:

1. Momenteel kankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, immunotherapie of biologische therapie) of antikankergeneesmiddel in onderzoek; *
2. Eerdere maligniteit, met uitzondering van: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in-situ baarmoederhalskanker, schildklierkanker (behalve anaplastische kanker) of elke vorm van kanker waarvan de patiënt al 2 jaar ziektevrij is;
3. Elke grote operatie in de afgelopen 3 weken;
4. Zwangerschap en/of borstvoeding of in de vruchtbare leeftijd en geen betrouwbare anticonceptie toepassen;*
5. Onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen; *
6. Ongecontroleerde diabetes, hypertensie of andere medische aandoeningen die de beoordeling van toxiciteit kunnen verstoren;*
7. Huidig ​​gebruik van anticoagulantia (warfarine, heparine, directe trombineremmers) op therapeutische niveaus*
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde cardiovasculaire of interstitiële longziekte en bewijs van of risico op retinale veneuze occlusie of centrale sereuze retinopathie;
9. Proefpersonen met een aandoening die binnen 14 dagen na de behandeling een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva vereist; *
10. Eerdere BRAF- of MEK-gerichte therapie; patiënten die eerder interferon hebben gekregen, komen in aanmerking;
11. Voorgeschiedenis van retinopathie of elke bevinding bij oogheelkundig onderzoek die wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating/centrale sereuze chorioretinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie;
12. Aanwezigheid van een van de volgende risicofactoren voor RVO: a) ongecontroleerd glaucoom met intraoculaire druk ≥ 21 mmHg; b) Serumcholesterol ≥Graad 2; c) Hypertriglyceridemie ≥ Graad 2; d) Hyperglykemie (nuchter) ≥Graad 2;
13. Correct QT-interval > 450 msec tot baseline, voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom;
14. Ongecontroleerde medische aandoening waaronder endocriene stoornissen (zoals hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en diabetes mellitus);
15. Andere ernstige medische of psychiatrische aandoeningen (zoals depressie) of afwijkingen van laboratoriumtests die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met studiedeelname of de aanname van Vemurafenib, Atezolizumab en Cobimetinib of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren, die naar het oordeel van de Onderzoeker kan de patiënt niet in aanmerking laten komen voor het onderzoek;
16. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, longembolie, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van AE's aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen;
17. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie;
18. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IMP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP; *
19. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam;
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel;
21. Positieve test op HBV-sAg of hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie;
22. Bekende geschiedenis van positief testen op HIV of bekende AIDS;
23. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.