高リスクの切除可能な黒色腫におけるベムラフェニブ、コビメチニブ、およびアテゾリズマブの組み合わせまたは順序 (NEO-TIM)

包含基準:

1. -18歳以上の性別の患者;
2. 同意書に記載されている要件および制限の順守を含む、書面によるインフォームド コンセントを与えることができる;
3. -患者は、組織学的または細胞学的に確認されたステージIIIB / C / Dまたは少数転移ステージIV1の切除可能な黒色腫を持っている必要があります。 切除可能性の定義は、患者の外科腫瘍医によって決定され、メラノーマの医療および外科腫瘍学スタッフが出席する集学的腫瘍会議での議論によって検証されます。 切除可能な腫瘍は、有意な血管、神経または骨への関与がないものとして定義されます。 腫瘍のないマージンで完全な外科的切除が安全に達成できる場合のみ、切除可能と定義されます。
4. すべての患者は、既知の BRAF V600E/K 変異状態を持っている必要があります。
5. 患者は、外科腫瘍学チームによって決定されたように、手術を受けるのに十分な医学的健康状態にある必要があります。
6. 患者は、RECIST 1.1 で定義された測定可能な疾患を持っている必要があります。
7. ECOGパフォーマンスステータス0-1; *
8. -患者は臓器および骨髄機能を持っている必要があります
9. 研究プロトコルの順守およびフォローアップのスケジュールに影響を与える可能性のある、心理的、慣れ親しんだ、または社会的状態がない。
10. 妊娠の可能性のある女性被験者は、ベースラインでの妊娠検査結果が陰性である必要があり、試験期間全体に 23 週間を加えた期間 (つまり、30 日と実験薬が 5 回の半減期を迎えるのに必要な時間) の間、信頼できる避妊方法を実践する必要があります。実験薬の最終投与; *
11. 妊娠の可能性のある女性と性的に活発な男性は、研究期間全体に 31 週間を加えた期間 (つまり、 実験薬の最後の投与後、80日と実験薬が5回の半減期を迎えるのに必要な時間）。

除外基準:

1. 現在、がん治療（化学療法、放射線療法、免疫療法、または生物学的療法）または治験中の抗がん剤を受けている; *
2. -以下を除く以前の悪性腫瘍：適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん、 in situ 子宮頸がん、甲状腺がん（未分化を除く）、または患者が2年間無病であったがん;
3. 過去3週間以内の大手術;
4. 妊娠および/または授乳中、または出産の可能性があり、信頼できる避妊法を実践していない;*
5. プロトコルで必要な手順に従うことを望まない、または従うことができない。 *
6. 制御されていない糖尿病、高血圧、または毒性の評価を妨げる可能性のあるその他の病状; *
7. 治療レベルの抗凝固薬（ワルファリン、ヘパリン、直接トロンビン阻害薬）の現在の使用*
8. -制御されていない心血管または間質性肺疾患の病歴があり、網膜静脈閉塞または中心性漿液性網膜症の証拠またはリスクがある患者;
9. -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の被験者 治療の14日以内; *
10. 以前のBRAFまたはMEKを対象とした治療;以前にインターフェロンを受けたことがある患者は適格です。
11. -網膜症の病歴または神経感覚性網膜剥離/中心性漿液性脈絡網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性の危険因子と見なされる眼科検査での所見;
12. RVOの次の危険因子のいずれかの存在：a）眼圧が21mmHg以上の制御されていない緑内障; b) 血清コレステロール≧グレード 2; c) グレード 2 以上の高トリグリセリド血症; d) 高血糖症 (空腹時) ≥Grade 2;
13. ベースラインに対して450ミリ秒を超える正しいQT間隔、先天性QT延長症候群の病歴;
14. 内分泌障害（甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、真性糖尿病など）を含む制御されていない病状;
15. -その他の重度の医学的または精神医学的状態（うつ病など）または臨床検査の異常で、研究への参加またはベムラフェニブ、アテゾリズマブおよびコビメチニブの仮定に関連するリスクを増加させる可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があるもの。治験責任医師は、患者を治験に不適格にすることができます。
16. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、脳血管障害または一過性脳虚血発作、肺塞栓症、間質性肺疾患、重篤な慢性胃腸疾患を含むがこれらに限定されない疾患下痢、または研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況、AEの発生リスクを大幅に増加させる、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう;
17. 活動性原発性免疫不全症の病歴;
18. -IMPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、IMP の投与中および IMP の最終投与後 30 日以内は生ワクチンを受けるべきではありません。 *
19. 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、または抗CTLA-4抗体による前治療;
20. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症;
21. -急性または慢性感染を示すHBV sAgまたはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）の陽性検査;
22. -HIVまたは既知のAIDSの陽性反応の既知の履歴;
23. -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断。