Combinaison ou séquence de Vemurafenib, Cobimetinib et Atezolizumab dans le mélanome résécable à haut risque (NEO-TIM)

Critère d'intégration:

1. Patients des deux sexes âgés de ≥ 18 ans ;
2. Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement ;
3. Les patients doivent avoir un mélanome résécable de stade IIIB/C/D ou oligométastatique de stade IV1 confirmé histologiquement ou cytologiquement. La définition de la résécabilité peut être déterminée par l'oncologue chirurgical du patient et vérifiée par le biais d'une discussion lors de la conférence multidisciplinaire sur les tumeurs à laquelle participe le personnel médical et chirurgical en oncologie du mélanome. Les tumeurs résécables sont définies comme n'ayant aucune atteinte vasculaire, neurale ou osseuse significative. Seuls les cas où une résection chirurgicale complète avec des marges sans tumeur peut être réalisée en toute sécurité sont définis comme résécables ;
4. Tous les patients doivent avoir un statut mutationnel BRAF V600E/K connu ;
5. Les patients doivent être médicalement suffisamment aptes à subir une intervention chirurgicale, tel que déterminé par l'équipe d'oncologie chirurgicale ;
6. Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie par RECIST 1.1 ;
7. Statut de performance ECOG 0-1 ; *
8. Les patients doivent avoir une fonction d'organe et de moelle
9. Absence de toute condition psychologique, familiale ou sociale pouvant affecter le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ;
10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif au départ et doivent pratiquer une méthode de contraception fiable pendant toute la durée de l'étude plus 23 semaines (c'est-à-dire 30 jours plus le temps nécessaire pour que les médicaments expérimentaux subissent cinq demi-vies) après le dernière dose de médicaments expérimentaux ; *
11. Les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent pratiquer une méthode de contraception fiable pendant toute la durée de l'étude plus 31 semaines (c'est-à-dire 80 jours plus le temps requis pour que les médicaments expérimentaux subissent cinq demi-vies) après la dernière dose de médicaments expérimentaux.

Critère d'exclusion:

1. Recevant actuellement une thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique) ou un médicament anticancéreux expérimental ; *
2. Antécédents de malignité, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer du col de l'utérus in situ, cancer de la thyroïde (sauf anaplasique) ou tout cancer dont le patient n'a pas eu de maladie depuis 2 ans ;
3. Toute chirurgie majeure au cours des 3 dernières semaines ;
4. Grossesse et/ou allaitement ou en âge de procréer et ne pas pratiquer une méthode fiable de contraception ;*
5. Refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole ; *
6. Diabète non contrôlé, hypertension ou autres conditions médicales qui peuvent interférer avec l'évaluation de la toxicité ;*
7. Utilisation actuelle d'anticoagulants (warfarine, héparine, inhibiteurs directs de la thrombine) à des niveaux thérapeutiques*
8. Patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire interstitielle non contrôlée et présentant des signes ou un risque d'occlusion veineuse rétinienne ou de rétinopathie séreuse centrale ;
9. Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le traitement ; *
10. Traitement antérieur dirigé par BRAF ou MEK ; les patients qui ont déjà reçu de l'interféron sont éligibles ;
11. Antécédents de rétinopathie ou toute découverte lors d'un examen ophtalmologique considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine/choriorétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire ;
12. Présence de l'un des facteurs de risque suivants d'OVR : a) Glaucome non contrôlé avec des pressions intraoculaires ≥ 21 mm Hg ; b) Cholestérol sérique ≥Grade 2 ; c) Hypertriglycéridémie ≥ Grade 2 ; d) Hyperglycémie (à jeun) ≥Grade 2 ;
13. Intervalle QT correct > 450 ms par rapport à la ligne de base, antécédents de syndrome du QT long congénital ;
14. Condition médicale non contrôlée parmi laquelle les troubles endocriniens (tels que l'hypothyroïdie, l'hyperthyroïdie et le diabète sucré);
15. D'autres affections médicales ou psychiatriques graves (telles que la dépression) ou des anomalies des tests de laboratoire susceptibles d'augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à la prise en charge du vémurafénib, de l'atezolizumab et du cobimetinib ou susceptibles d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, qui, de l'avis du L'investigateur peut rendre le patient non éligible à l'étude ;
16. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, maladie pulmonaire interstitielle, troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit ;
17. Antécédents d'immunodéficience primaire active ;
18. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IMP. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent l'IMP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP ; *
19. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4 ;
20. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude ;
21. Test positif pour le VHB sAg ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique ;
22. Antécédents connus de test positif pour le VIH ou SIDA connu ;
23. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.