Kombination oder Sequenz von Vemurafenib, Cobimetinib und Atezolizumab bei resektablem Hochrisiko-Melanom (NEO-TIM)

Einschlusskriterien:

1. Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von ≥ 18 Jahren;
2. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst;
3. Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes resektables Melanom im Stadium IIIB/C/D oder oligometastatisches Stadium IV1 haben. Die Definition der Resektabilität kann vom chirurgischen Onkologen des Patienten bestimmt und durch Diskussion auf der multidisziplinären Tumorkonferenz, an der medizinisches und chirurgisches Onkologiepersonal für Melanome teilnimmt, überprüft werden. Resektable Tumore sind so definiert, dass sie keine signifikante vaskuläre, neurale oder knöcherne Beteiligung aufweisen. Nur Fälle, in denen eine vollständige chirurgische Resektion mit tumorfreien Rändern sicher erreicht werden kann, werden als resektabel definiert;
4. Bei allen Patienten muss ein bekannter BRAF-V600E/K-Mutationsstatus vorliegen;
5. Die Patienten müssen medizinisch fit genug sein, um sich einer Operation zu unterziehen, wie vom chirurgischen Onkologieteam festgelegt;
6. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert durch RECIST 1.1;
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1; *
8. Die Patienten müssen eine Organ- und Markfunktion haben
9. Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer oder sozialer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und die geplante Nachsorge beeinträchtigen könnten;
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zu Studienbeginn ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben und müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode für die gesamte Studiendauer plus 23 Wochen (d. h. 30 Tage plus die Zeit, die für experimentelle Medikamente erforderlich ist, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) danach praktizieren letzte Dosis experimenteller Medikamente; *
11. Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen für die gesamte Studiendauer plus 31 Wochen (d. h. 80 Tage plus die Zeit, die für experimentelle Medikamente benötigt wird, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis von experimentellen Medikamenten.

Ausschlusskriterien:

1. Derzeit eine Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologische Therapie) oder ein Prüfpräparat gegen Krebs erhalten; *
2. Frühere Malignität mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, Schilddrüsenkrebs (außer anaplastischer Krebs) oder jeder Krebs, von dem der Patient seit 2 Jahren krankheitsfrei ist;
3. Jede größere Operation innerhalb der letzten 3 Wochen;
4. Schwangerschaft und/oder Stillzeit oder im gebärfähigen Alter und keine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung;*
5. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen; *
6. Unkontrollierter Diabetes, Bluthochdruck oder andere Erkrankungen, die die Bewertung der Toxizität beeinträchtigen können;*
7. Gegenwärtige Anwendung von Antikoagulanzien (Warfarin, Heparin, direkte Thrombininhibitoren) in therapeutischer Höhe*
8. Patienten mit unkontrollierter kardiovaskulärer oder interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte und Anzeichen oder Risiko eines retinalen Venenverschlusses oder einer zentralen serösen Retinopathie;
9. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; *
10. Vorherige BRAF- oder MEK-gerichtete Therapie; Patienten, die zuvor Interferon erhalten haben, sind geeignet;
11. Retinopathie in der Anamnese oder Befund bei ophthalmologischer Untersuchung, der als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung/zentrale seröse Chorioretinopathie, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird;
12. Vorhandensein eines der folgenden Risikofaktoren für RVO: a) unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck ≥ 21 mmHg; b) Serumcholesterin ≥Grad 2; c) Hypertriglyzeridämie ≥ Grad 2; d) Hyperglykämie (nüchtern) ≥Grad 2;
13. Korrektes QT-Intervall > 450 ms zum Ausgangswert, angeborenes langes QT-Syndrom in der Anamnese;
14. Unkontrollierter medizinischer Zustand, darunter endokrine Störungen (wie Hypothyreose, Hyperthyreose und Diabetes mellitus);
15. Andere schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen (wie Depressionen) oder Anomalien von Labortests, die das mit der Studienteilnahme oder der Einnahme von Vemurafenib, Atezolizumab und Cobimetinib verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen können, die nach Einschätzung der Der Prüfer kann den Patienten für die Studie ausschließen;
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
17. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche;
18. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IMP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IMP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis; *
19. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper;
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments;
21. Positiver Test auf HBV sAg oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist;
22. Bekannte Vorgeschichte von positiven Tests auf HIV oder bekanntes AIDS;
23. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.