与法布里病心肌病相关的炎症通路和心脏生长因子
与法布里病相关的炎症通路和心脏生长因子
在法布里病 (FD) 中，α-半乳糖苷酶 A 缺乏会导致球三糖神经酰胺（Lyso-Gb3 和 Gb3）积累，引发病理级联反应，对包括心脏在内的多个器官造成进行性损害。 心脏是对 α- 半乳糖苷酶 A 缺乏症非常敏感的器官之一。有一个亚组患者具有显着的残留 α- 半乳糖苷酶活性和原发性心脏受累的表型，有时称为“心脏变异”。 FD心脏受累的表现有左心室肥厚（LVH）、舒张功能不全、微血管性心绞痛。 心脏肥大是 FD 患者最常见的心脏病理和死亡原因。 炎症标志物的升高强烈表明慢性炎症驱动 FD 中的心血管病理生理学。 此外，血浆 TNF、TNFR2、Il-6 在心脏肥大的 FD 患者中特别升高。
即使在治疗下，慢性炎症与升高的 Lyso-Gb3 相结合也进一步推动了 FD 进展。 在心肌肥大的发展过程中，内皮-心肌细胞生长因子的表达会因慢性炎症而发生变化。
这是一项临床观察性研究，旨在确定炎症信号标志物和分泌的生长因子在 FD 心脏病变过程中的作用
研究概览
详细说明
α-Gal A 催化三糖神经酰胺 (Gb-3) 溶酶体水解为乳糖神经酰胺，催化双半乳糖神经酰胺 (Gal-Gal-Cer) 水解为半乳糖神经酰胺 (Gal-Cer)。 这种酶的缺乏导致 Gb-3、其代谢物、球三糖基鞘氨醇 (Lyso-Gb-3) 和 Gal-Gal-Cer 在溶酶体中的积累。 Gb-3 和 Lyso-Gb-3 在心肌内的沉积会影响心脏功能，从而导致心血管病变进展。 Gb-3 积聚在心脏瓣膜、心肌细胞、神经和冠状动脉中得到证实。 在细胞水平上，Gb-3 和 Lyso-Gb-3 的积累会引发一系列事件，导致炎症和终末期纤维化。 在心脏组织中，Lyso-Gb-3 沉积与炎症分子和转化生长因子的释放增加有关。 心内膜心肌活检显示淋巴细胞和巨噬细胞浸润，表明炎症在心脏损伤中起重要作用。 总的来说，积累的数据表明慢性炎症导致多系统 FD 病理学。 因此，必须在该过程变得不可逆之前尽早开始治疗干预，包括酶替代疗法 (ERT)。
肥厚型心肌病的可逆阶段与不可逆阶段（1 和 2）的分离，主要挑战是确定理想的“临界点”。 在 HCM 患者中，炎症标志物 NF-kB、TNF、Il-6、Il-2、TNFR1、MCP1 的升高与心血管病理学密切相关；然而，TNF、TNFR2 和 Il-6 在心脏肥大患者中特别升高。
通常，心脏肥大对应于冠状脉管系统的扩张以维持足够的氧气和营养供应。 因此，冠状动脉血管生成和纤维化的激活在心脏血管化和病理性肥大中起着至关重要的作用，组织重塑可能导致生长因子、VEGF、IGF-1、TGFβ和FGF2的分泌。
NF-κB 激活在心脏功能障碍和晚期心力衰竭的炎症反应中起后续作用。 NF-κB和TNF信号通路通过缺血预处理保护心脏；然而，这种保护作用取决于 TNF-α 的浓度。 因此，合适的TNF-α浓度是判断心肌病理分级的关键因素。 血浆循环标志物前列腺素 D2 合酶 (PTGDS) 可促进心肌细胞存活。 来自不同 FD 研究的综合数据表明 PDGDS 可能是 FD 炎症过程的介质。 这些因子分泌到血液中会激活先天免疫反应。 因此，炎症通路和心脏血管形成之间的相互作用是一个双向过程。 这两个过程的协同作用以及 ERT 在影响心脏血管免疫方面的作用在 FD 中从未被探索过。
本研究的目的是确定基于血液的生物标志物，用于早期检测心脏受累和识别法布里病患者肥厚性心肌病（心壁增厚）的不同阶段。 将测量用于评估法布里病活动性的标记物，例如 Gb3 和 Lyso Gb3。 研究人员将探索不同的炎症途径和分泌的组织生长因子。 研究人员将分析治疗的作用，尤其是它的时机和与心脏受累相关的免疫系统的激活。
该研究旨在确定炎症信号标志物和分泌的生长因子在 FD 心脏病变发生和进展中的作用。
主要目标：确定基于血液的生物标志物，用于早期检测心脏受累和识别 FD 患者 HCM 病理的不同阶段。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习地点
-
-
Virginia
-
Fairfax、Virginia、美国、22030
- 招聘中
- Lysosomal and Rare disorder research and treatment center
-
接触：
- Margarita Ivanova, PhD
- 电话号码：703-261-6220
- 邮箱：mivanova@ldrtc.org
-
接触：
- Ozlem M Goker-Alpan, MD
- 电话号码：7032616220
- 邮箱：ogokar-alpan@ldrtc.org
-
首席研究员：
- Margarita M Ivanova, PhD
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
根据结构成像（心脏超声心动图和 MRI）的结果，确诊法布里病、有或没有临床心脏受累的患者（男性和女性）将被纳入研究。 对照组将由年龄和性别匹配的健康个体组成。 将使用可用的临床成像和实验室数据评估心脏受累情况。
该研究将涉及 30 名年龄和性别匹配的受试者，分为以下队列。
描述
纳入标准：
- 同意患者签署的知情同意书，
- 基于缺陷的 α-Gal A 酶活性和证明 GLA 基因致病变异的分子分析确诊法布里病
- 男性和女性，年龄在 18-70 岁之间。
排除标准：
- 任何其他已知的与 HCM 相关的遗传病症，
- 乙型或丙型肝炎感染或其他慢性传染病的证据，
- 怀孕或哺乳。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
患有心肌病的法布里病受试者
确诊法布里病的患者（男性和女性），根据结构成像（心脏超声心动图和 MRI）的结果显示临床心脏受累。
|
新的诊断生物标志物
|
|
没有心肌病的法布里病受试者
确诊法布里病的患者（男性和女性），根据结构成像（心脏超声心动图和 MRI）的结果没有临床心脏受累。
|
新的诊断生物标志物
|
|
健康控制
对照组将由年龄和性别匹配的健康个体组成。
|
新的诊断生物标志物
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
确定基于血液的生物标志物，用于早期检测法布里病的心脏受累
大体时间：18个月
|
血液和尿液样本中的炎症标志物和生长因子。
生物标志物：NF-kB、IL-2、IL-10、MCP-1、IGN-γ、PIGF、IGF-1、TNFR、VEGF、TGF-betta、TNF-α、CM-CFS、IL-1a、IL- 1b，IL-6。
|
18个月
|
合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Ozlem Goker-Alpan, MD、Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 20-LDRTC-01
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.