A Fabry-kóros kardiomiopátiával összefüggő gyulladásos utak és szívnövekedési faktorok

Az α-Gal A katalizálja a globotriaozilceramid (Gb-3) laktozilceramiddá és a digalaktozilceramid (Gal-Gal-Cer) galaktozilceramiddá (Gal-Cer) történő lizoszómális hidrolízisét. Ennek az enzimnek a hiánya a Gb-3, metabolitja, a globotriaozilszfingozin (Lyso-Gb-3) és a Gal-Gal-Cer felhalmozódásához vezet a lizoszómákban. A Gb-3 és a Lyso-Gb-3 lerakódása a szívizomban befolyásolja a szívműködést, ami progresszív kardiovaszkuláris patológiát eredményez. Gb-3 felhalmozódást mutattak ki a szívbillentyűkben, a szívizomsejtekben, az idegekben és a koszorúér-artériákban. Sejtszinten a Gb-3 és a Lyso-Gb-3 felhalmozódása események sorozatát váltja ki, ami gyulladáshoz és végstádiumú fibrózishoz vezet. A szívszövetben a Lyso-Gb-3 lerakódás a gyulladásos molekulák fokozott felszabadulásával és a növekedési faktorok átalakulásával jár. Az endomiokardiális biopsziák limfociták és makrofágok infiltrációját mutatják, ami azt jelzi, hogy a gyulladás jelentős szerepet játszik a szívkárosodásban. Összességében a felhalmozott adatok arra utalnak, hogy a krónikus gyulladás multiszisztémás FD-patológiához vezet. Ezért a terápiás beavatkozásokat, beleértve az enzimpótló terápiát (ERT), korán el kell kezdeni, még mielőtt a folyamat visszafordíthatatlanná válna.

A hipertrófiás kardiomiopátia reverzibilis stádiumainak elkülönítése az irreverzibilis stádiumoktól (1. és 2.) a legnagyobb kihívást az ideális „fordulópont” azonosítása jelenti. HCM-ben szenvedő betegekben az NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 gyulladásos markerek emelkedése erősen korrelál a kardiovaszkuláris patológiával; azonban a TNF, a TNFR2 és az Il-6 specifikusan emelkedett szívhipertrófiában szenvedő betegeknél.

Általában a szívhipertrófia a koszorúér érrendszer tágulásának felel meg, hogy fenntartsák az elegendő oxigén- és tápanyagellátást. Így a koszorúér angiogenezis és a fibrózis aktiválása létfontosságú szerepet játszik a szív vaszkularizációjában és a patológiás hipertrófiában, és a szövetek átépülése növekedési faktorok, a VEGF, IGF-1, TGFβ és FGF2 szekrécióját okozhatja.

Az NF-κB aktiválása ezt követően szerepet játszik a szívműködési zavarokra és az előrehaladott szívelégtelenségre adott gyulladásos válaszban. Az NF-κB és TNF jelátviteli útvonalak ischaemiás előkondicionálással védik a szívet; ez a védőhatás azonban a TNF-α koncentrációjától függ. Ezért a TNF-α megfelelő koncentrációja kritikus tényező a kardiopatológia fokának meghatározásában. A plazmában keringtetett marker, a prosztaglandin D2 szintáz (PTGDS) elősegíti a kardiomiociták túlélését. Különböző FD-vizsgálatokból származó integrált adatok azt mutatják, hogy a PDGDS a gyulladásos folyamat mediátora lehet FD-ben. Ezeknek a faktoroknak a szekréciója a véráramba aktiválja a veleszületett immunválaszt. Így a gyulladásos pályák és a szív vaszkularizációja közötti kölcsönhatás kétirányú folyamat. E két folyamat koordinációját és az ERT szerepét a szív vaszkularizációjának immunológiai vonatkozásaiban még soha nem vizsgálták FD-ben.

A tanulmány célja a vér alapú biomarkerek azonosítása a szív érintettségének korai felismeréséhez és a hipertrófiás kardiomiopátia (szívfalak megvastagodása) különböző stádiumainak azonosításához Fabry-kórban szenvedő betegeknél. Mérni fogják a Fabry-betegség aktivitásának értékelésére használt markereket, mint például a Gb3 és a Lyso Gb3. A kutatók különböző gyulladásos útvonalakat és szekretált szöveti növekedési faktorokat fognak feltárni. A kutatók elemzik a terápia szerepét, különösen annak időzítését és az immunrendszer aktiválását, amely a szív érintettségével kapcsolatos.

A tanulmány célja, hogy azonosítsa a gyulladásos jelátviteli markerek és a szekretált növekedési faktorok szerepét a szívpatológia kialakulásában és progressziójában FD-ben.

Elsődleges cél: Véralapú biomarkerek azonosítása a szív érintettségének korai felismerésére és a HCM-patológia különböző stádiumainak azonosítására FD-ben szenvedő betegeknél.