Inflammatoriske veje og hjertevækstfaktorer forbundet med Fabrys sygdom kardiomyopati

α-Gal A katalyserer den lysosomale hydrolyse af globotriaosylceramid (Gb-3) til lactosylceramid og digalactosylceramid (Gal-Gal-Cer) til galactosylceramid (Gal-Cer). Manglen på dette enzym fører til en ophobning af Gb-3, dets metabolit, globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb-3) og Gal-Gal-Cer i lysosomer. Aflejringen af ​​Gb-3 og Lyso-Gb-3 i myokardiet påvirkes hjertefunktionen med resulterende progressiv kardiovaskulær patologi. Gb-3-akkumulering blev påvist i hjerteklapperne, kardiomyocytter, nerver og kranspulsårer. På cellulært niveau udløser akkumulering af Gb-3 og Lyso-Gb-3 en kaskade af begivenheder, der fører til inflammation og fibrose i slutstadiet. I hjertevævet er Lyso-Gb-3 aflejring forbundet med øget frigivelse af inflammatoriske molekyler og transformerende vækstfaktorer. Endomyokardiebiopsier viser infiltration af lymfocytter og makrofager, hvilket indikerer, at inflammation spiller en væsentlig rolle i hjerteskade. Samlet set tyder akkumulerede data på, at kronisk inflammation fører til multisystemisk FD-patologi. Terapeutiske indgreb, herunder enzymerstatningsterapi (ERT), skal således startes tidligt, før processen bliver irreversibel.

Adskillelsen af ​​reversible stadier af hypertrofisk kardiomyopati fra irreversible stadier (1 og 2), den største udfordring er identifikation af et ideelt "tipping point". Hos patienter med HCM korrelerer forhøjelsen af ​​de inflammatoriske markører NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 stærkt med kardiovaskulær patologi; dog er TNF, TNFR2 og Il-6 specifikt forhøjet hos patienter med hjertehypertrofi.

Generelt svarer hjertehypertrofi til udvidelsen af ​​koronarvaskulaturen for at opretholde en tilstrækkelig forsyning af ilt og næringsstoffer. Aktivering af koronar angiogenese og fibrose spiller således en vital rolle i hjertevaskularisering og patologisk hypertrofi, og vævsomdannelse kan forårsage sekretion af vækstfaktorer, VEGF, IGF-1, TGFβ og FGF2.

NF-KB-aktivering spiller en efterfølgende rolle i den inflammatoriske reaktion på hjertedysfunktion og fremskreden hjertesvigt. NF-KB og TNF signalveje beskytter hjertet ved iskæmisk prækonditionering; denne beskyttende virkning afhænger imidlertid af koncentrationen af ​​TNF-a. Derfor er den passende koncentration af TNF-α en kritisk faktor i bestemmelsen af ​​graden af ​​kardiopatologi. Plasma-cirkuleret markør, prostaglandin D2-syntase (PTGDS), fremmer kardiomyocytoverlevelse. Integrerede data fra forskellige FD-studier indikerer, at PDGDS kan være en mediator af den inflammatoriske proces i FD. Udskillelsen af ​​disse faktorer i blodbanen aktiverer det medfødte immunrespons. Således er interaktionen mellem de inflammatoriske veje og hjertevaskularisering en tovejsproces. Koordineringen af ​​disse to processer og ERT's rolle i at påvirke immunaspekter af hjertevaskularisering er aldrig blevet undersøgt i FD.

Formålet med denne undersøgelse er at identificere de blodbaserede biomarkører til tidlig påvisning af hjerteinvolvering og identifikation af forskellige stadier af hypertrofisk kardiomyopati (fortykkelse af hjertevæggene) hos patienter med Fabrys sygdom. De markører, der bruges til at vurdere Fabrys sygdomsaktivitet, såsom Gb3 og Lyso Gb3, vil blive målt. Efterforskerne vil udforske forskellige inflammatoriske veje og udskilte vævsvækstfaktorer. Efterforskerne vil analysere terapiens rolle, især dens timing og aktiveringen af ​​immunsystemet, der relaterer til hjerteinvolvering.

Undersøgelsen er designet til at identificere den rolle, som inflammatoriske signalmarkører og udskilte vækstfaktorer spiller i begyndelsen og progressionen af ​​hjertepatologi ved FD.

Primært mål: Identificere blodbaserede biomarkører til tidlig påvisning af hjerteinvolvering og identifikation af forskellige stadier af HCM-patologi hos patienter med FD.