Fabryn taudin kardiomyopatiaan liittyvät tulehdukselliset reitit ja sydämen kasvutekijät

α-Gal A katalysoi globotriaosyyliseramidin (Gb-3) lysosomaalista hydrolyysiä laktosyyliseramidiksi ja digalaktosyyliseramidin (Gal-Gal-Cer) galaktosyyliseramidiksi (Gal-Cer). Tämän entsyymin puute johtaa Gb-3:n, sen metaboliitin, globotriaosyylisfingosiinin (Lyso-Gb-3) ja Gal-Gal-Cerin kertymiseen lysosomeihin. Gb-3:n ja Lyso-Gb-3:n kerääntyminen sydänlihakseen vaikuttaa sydämen toimintaan, mistä seuraa progressiivinen kardiovaskulaarinen patologia. Gb-3:n kertymistä osoitettiin sydämen läppäissä, sydänlihassoluissa, hermoissa ja sepelvaltimoissa. Solutasolla Gb-3:n ja Lyso-Gb-3:n kerääntyminen laukaisee tapahtumasarjan, joka johtaa tulehdukseen ja loppuvaiheen fibroosiin. Sydänkudoksessa Lyso-Gb-3:n kerääntyminen liittyy lisääntyneeseen tulehduksellisten molekyylien vapautumiseen ja muuntaviin kasvutekijöihin. Endomyokardiaaliset biopsiat osoittavat lymfosyyttien ja makrofagien tunkeutumista, mikä osoittaa, että tulehduksella on merkittävä rooli sydänvaurioissa. Kaiken kaikkiaan kertyneet tiedot viittaavat siihen, että krooninen tulehdus johtaa multisysteemiseen FD-patologiaan. Siksi terapeuttiset toimenpiteet, mukaan lukien entsyymikorvaushoito (ERT), on aloitettava varhain, ennen kuin prosessi muuttuu peruuttamattomaksi.

Hypertrofisen kardiomyopatian palautuvien vaiheiden erottaminen irreversiibelistä vaiheesta (1 ja 2) suurin haaste on löytää ihanteellinen "käännekohta". Potilailla, joilla on HCM, tulehdusmarkkerien NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 nousu korreloi voimakkaasti kardiovaskulaarisen patologian kanssa; TNF-, TNFR2- ja Il-6-arvot ovat kuitenkin spesifisesti kohonneet potilailla, joilla on sydämen hypertrofia.

Yleensä sydämen hypertrofia vastaa sepelvaltimoiden laajenemista riittävän hapen ja ravintoaineiden saannin ylläpitämiseksi. Siten sepelvaltimon angiogeneesin ja fibroosin aktivaatiolla on elintärkeä rooli sydämen vaskularisaatiossa ja patologisessa hypertrofiassa, ja kudosten uudelleenmuotoilu voi aiheuttaa kasvutekijöiden, VEGF:n, IGF-1:n, TGFp:n ja FGF2:n, erittymistä.

NF-KB-aktivaatiolla on myöhempi rooli tulehdusvasteessa sydämen toimintahäiriöille ja pitkälle edenneelle sydämen vajaatoiminnalle. NF-κB ja TNF-signalointireitit suojaavat sydäntä iskeemisellä esikäsittelyllä; tämä suojaava vaikutus riippuu kuitenkin TNF-a:n pitoisuudesta. Siksi sopiva TNF-a:n pitoisuus on kriittinen tekijä kardiopatologian asteen määrittämisessä. Plasmassa kiertävä markkeri, prostaglandiini D2 -syntaasi (PTGDS), edistää sydänlihassolujen eloonjäämistä. Integroidut tiedot eri FD-tutkimuksista osoittavat, että PDGDS voi olla FD:n tulehdusprosessin välittäjä. Näiden tekijöiden erittyminen verenkiertoon aktivoi synnynnäisen immuunivasteen. Siten tulehdusreittien ja sydämen vaskularisoitumisen välinen vuorovaikutus on kaksisuuntainen prosessi. Näiden kahden prosessin koordinointia ja ERT:n roolia sydämen vaskularisaatioiden immuuninäkökohtiin vaikuttamisessa ei ole koskaan tutkittu FD:ssä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tunnistaa veripohjaiset biomarkkerit sydämen osallistumisen varhaiseen havaitsemiseen ja hypertrofisen kardiomyopatian (sydämen seinämien paksuuntumisen) eri vaiheiden tunnistamiseen Fabryn tautia sairastavilla potilailla. Markkerit, joita käytetään arvioimaan Fabryn taudin aktiivisuutta, kuten Gb3 ja Lyso Gb3, mitataan. Tutkijat tutkivat erilaisia ​​tulehdusreittejä ja erittyviä kudoskasvutekijöitä. Tutkijat analysoivat terapian roolia, erityisesti sen ajoitusta ja immuunijärjestelmän aktivoitumista, joka liittyy sydämen toimintaan.

Tutkimus on suunniteltu tunnistamaan tulehduksellisten signalointimarkkerien ja erittyneiden kasvutekijöiden rooli sydämen patologian puhkeamisessa ja etenemisessä FD:ssä.

Ensisijainen tavoite: Tunnista veripohjaiset biomarkkerit sydämen osallistumisen varhaiseen havaitsemiseen ja HCM-patologian eri vaiheiden tunnistamiseen FD-potilailla.