ファブリー病心筋症に関連する炎症経路と心臓成長因子

α-Gal A は、グロボトリアオシルセラミド (Gb-3) からラクトシルセラミドへ、およびジガラクトシルセラミド (Gal-Gal-Cer) からガラクトシルセラミド (Gal-Cer) へのリソソーム加水分解を触媒します。 この酵素が欠乏すると、Gb-3、その代謝産物、グロボトリアオシルスフィンゴシン (Lyso-Gb-3)、および Gal-Gal-Cer がリソソームに蓄積します。 心筋内の Gb-3 および Lyso-Gb-3 の沈着は、心機能に影響を与え、その結果、進行性の心血管病変が生じます。 Gb-3 の蓄積は、心臓弁、心筋細胞、神経、および冠状動脈で実証されました。 細胞レベルでは、Gb-3 と Lyso-Gb-3 の蓄積が一連のイベントを引き起こし、炎症と最終段階の線維症を引き起こします。 心臓組織では、Lyso-Gb-3 の沈着は、炎症性分子およびトランスフォーミング成長因子の放出の増加と関連しています。 心内膜心筋生検はリンパ球とマクロファージの浸潤を示し、炎症が心臓の損傷に重要な役割を果たしていることを示しています。 全体として、蓄積されたデータは、慢性炎症が多臓器性 FD 病理につながることを示唆しています。 したがって、酵素補充療法 (ERT) を含む治療介入は、プロセスが不可逆的になる前に早期に開始する必要があります。

肥大型心筋症の可逆的段階と不可逆的段階 (1 および 2) の分離は、理想的な「転換点」を特定することが主な課題です。 HCM 患者では、炎症マーカー NF-kB、TNF、Il-6、Il-2、TNFR1、MCP1 の上昇は心血管の病理と強く相関します。ただし、TNF、TNFR2、および Il-6 は、心肥大の患者で特異的に上昇します。

一般に、心肥大は、酸素と栄養素の十分な供給を維持するための冠血管系の拡張に対応しています。 したがって、冠血管新生および線維症の活性化は、心臓血管新生および病的肥大において重要な役割を果たし、組織リモデリングは成長因子、VEGF、IGF-1、TGFβ、および FGF2 の分泌を引き起こす可能性があります。

NF-κBの活性化は、心機能障害および進行性心不全に対する炎症反応においてその後の役割を果たします。 NF-κB および TNF シグナル伝達経路は、虚血プレコンディショニングによって心臓を保護します。ただし、この保護効果は TNF-α の濃度に依存します。 したがって、TNF-α の適切な濃度は、心臓病理学のグレードの決定における重要な要素です。 血漿循環マーカー、プロスタグランジン D2 シンターゼ (PTGDS) は、心筋細胞の生存を促進します。 さまざまな FD 研究からの統合データは、PDGDS が FD の炎症過程のメディエーターである可能性があることを示しています。 これらの因子が血流に分泌されると、自然免疫応答が活性化されます。 したがって、炎症経路と心臓の血管新生との間​​の相互作用は、双方向のプロセスです。 これら 2 つのプロセスの協調と、心臓の血管新生の免疫面に影響を与える ERT の役割は、FD で調査されたことはありません。

この研究の目的は、ファブリー病患者における心疾患の早期発見と肥大型心筋症 (心臓壁の肥厚) のさまざまな段階の識別のための血液ベースのバイオマーカーを特定することです。 Gb3 や Lyso Gb3 などのファブリー病の活動性を評価するために使用されるマーカーが測定されます。 研究者は、さまざまな炎症経路と分泌された組織成長因子を調査します。 研究者は、治療の役割、特にそのタイミングと心臓の関与に関連する免疫系の活性化を分析します。

この研究は、FDの心臓病の発症と進行における炎症性シグナル伝達マーカーと分泌された成長因子の役割を特定するために設計されています。

主な目的: FD 患者の心疾患の早期発見と HCM 病理のさまざまな段階の識別のための血液ベースのバイオマーカーを特定します。