Vías inflamatorias y factores de crecimiento cardíaco asociados con la miocardiopatía de la enfermedad de Fabry

α-Gal A cataliza la hidrólisis lisosomal de globotriaosilceramida (Gb-3) a lactosilceramida y digalactosilceramida (Gal-Gal-Cer) a galactosilceramida (Gal-Cer). La deficiencia de esta enzima conduce a una acumulación de Gb-3, su metabolito, globotriaosilesfingosina (Lyso-Gb-3) y Gal-Gal-Cer en los lisosomas. El depósito de Gb-3 y Lyso-Gb-3 dentro del miocardio afecta la función cardíaca con la patología cardiovascular progresiva resultante. Se demostró acumulación de Gb-3 en las válvulas cardíacas, los cardiomiocitos, los nervios y las arterias coronarias. A nivel celular, la acumulación de Gb-3 y Lyso-Gb-3 desencadena una cascada de eventos que conducen a la inflamación y la fibrosis en etapa terminal. En el tejido cardíaco, el depósito de Lyso-Gb-3 se asocia con una mayor liberación de moléculas inflamatorias y factores de crecimiento transformantes. Las biopsias endomiocárdicas muestran infiltración de linfocitos y macrófagos, lo que indica que la inflamación juega un papel importante en el daño cardíaco. En general, los datos acumulados sugieren que la inflamación crónica conduce a una patología de DF multisistémica. Por lo tanto, las intervenciones terapéuticas, incluida la terapia de reemplazo enzimático (ERT), deben iniciarse temprano, antes de que el proceso se vuelva irreversible.

La separación de las etapas reversibles de la miocardiopatía hipertrófica de las etapas irreversibles (1 y 2), el mayor desafío es la identificación de un "punto de inflexión" ideal. En pacientes con MCH, la elevación de los marcadores inflamatorios NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 se correlaciona fuertemente con la patología cardiovascular; sin embargo, TNF, TNFR2 e Il-6 están específicamente elevados en pacientes con hipertrofia cardíaca.

Generalmente, la hipertrofia cardíaca corresponde a la expansión de la vasculatura coronaria para mantener un suministro suficiente de oxígeno y nutrientes. Por lo tanto, la activación de la angiogénesis coronaria y la fibrosis juegan un papel vital en la vascularización cardíaca y la hipertrofia patológica, y la remodelación del tejido puede provocar la secreción de factores de crecimiento, VEGF, IGF-1, TGFβ y FGF2.

La activación de NF-κB juega un papel posterior en la respuesta inflamatoria a la disfunción cardíaca y la insuficiencia cardíaca avanzada. Las vías de señalización de NF-κB y TNF protegen el corazón mediante el preacondicionamiento isquémico; sin embargo, este efecto protector depende de la concentración de TNF-α. Por lo tanto, la concentración adecuada de TNF-α es un factor crítico en la determinación del grado de cardiopatología. El marcador de circulación plasmática, la prostaglandina D2 sintasa (PTGDS), promueve la supervivencia de los cardiomiocitos. Los datos integrados de diferentes estudios de DF indican que el PDGDS puede ser un mediador del proceso inflamatorio en la DF. La secreción de estos factores al torrente sanguíneo activa la respuesta inmunitaria innata. Por lo tanto, la interacción entre las vías inflamatorias y la vascularización cardíaca es un proceso bidireccional. La co-coordinación de estos dos procesos y el papel de la ERT en la influencia de los aspectos inmunológicos de la vascularización cardíaca nunca se ha explorado en la DF.

El propósito de este estudio es identificar los biomarcadores en sangre para la detección temprana de compromiso cardíaco y la identificación de diferentes etapas de miocardiopatía hipertrófica (engrosamiento de las paredes del corazón) en pacientes con enfermedad de Fabry. Se medirán los marcadores utilizados para evaluar la actividad de la enfermedad de Fabry, como Gb3 y Lyso Gb3. Los investigadores explorarán diferentes vías inflamatorias y factores de crecimiento tisular secretados. Los investigadores analizarán el papel de la terapia, especialmente su momento y la activación del sistema inmunitario que se relaciona con la afectación cardíaca.

El estudio está diseñado para identificar el papel de los marcadores de señalización inflamatoria y los factores de crecimiento secretados en el inicio y la progresión de la patología cardíaca en la DF.

Objetivo principal: Identificar biomarcadores en sangre para la detección precoz de afectación cardiaca e identificación de diferentes estadios de la patología de la MCH en pacientes con DF.