Drogi zapalne i czynniki wzrostu serca związane z kardiomiopatią choroby Fabry'ego

α-Gal A katalizuje lizosomalną hydrolizę globotriaozyloceramidu (Gb-3) do laktozyloceramidu i digalaktozyloceramidu (Gal-Gal-Cer) do galaktozyloceramidu (Gal-Cer). Niedobór tego enzymu prowadzi do gromadzenia się Gb-3, jego metabolitu, globotriaozylosfingozyny (Lyso-Gb-3) i Gal-Gal-Cer w lizosomach. Odkładanie się Gb-3 i Lyso-Gb-3 w mięśniu sercowym wpływa na czynność serca, co prowadzi do postępującej patologii sercowo-naczyniowej. Wykazano akumulację Gb-3 w zastawkach serca, kardiomiocytach, nerwach i tętnicach wieńcowych. Na poziomie komórkowym akumulacja Gb-3 i Lyso-Gb-3 wyzwala kaskadę zdarzeń prowadzących do stanu zapalnego i końcowego stadium zwłóknienia. W tkance serca odkładanie Lyso-Gb-3 jest związane ze zwiększonym uwalnianiem cząsteczek zapalnych i transformujących czynników wzrostu. Biopsje endomiokardialne wykazują naciek limfocytów i makrofagów, co wskazuje, że stan zapalny odgrywa znaczącą rolę w uszkodzeniu serca. Ogólnie rzecz biorąc, zgromadzone dane sugerują, że przewlekłe zapalenie prowadzi do wieloukładowej patologii FD. Dlatego interwencje terapeutyczne, w tym enzymatyczna terapia zastępcza (ERT), muszą być podjęte wcześnie, zanim proces stanie się nieodwracalny.

Oddzielenie odwracalnych stadiów kardiomiopatii przerostowej od nieodwracalnych stadiów (1 i 2) stanowi główne wyzwanie, jakim jest określenie idealnego „punktu krytycznego”. U pacjentów z HCM podwyższenie wskaźników stanu zapalnego NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 silnie koreluje z patologią sercowo-naczyniową; jednakże TNF, TNFR2 i Il-6 są szczególnie podwyższone u pacjentów z przerostem serca.

Ogólnie rzecz biorąc, przerost mięśnia sercowego odpowiada rozszerzeniu naczyń wieńcowych w celu utrzymania wystarczającej podaży tlenu i składników odżywczych. Zatem aktywacja angiogenezy wieńcowej i zwłóknienia odgrywa istotną rolę w unaczynieniu serca i patologicznym przeroście, a przebudowa tkanki może powodować wydzielanie czynników wzrostu, VEGF, IGF-1, TGFβ i FGF2.

Aktywacja NF-κB odgrywa późniejszą rolę w odpowiedzi zapalnej na dysfunkcję serca i zaawansowaną niewydolność serca. Szlaki sygnałowe NF-κB i TNF chronią serce przez wstępne przygotowanie niedokrwienne; jednak ten efekt ochronny zależy od stężenia TNF-α. Dlatego odpowiednie stężenie TNF-α jest krytycznym czynnikiem w określaniu stopnia zaawansowania patologii serca. Marker krążący w osoczu, syntaza prostaglandyny D2 (PTGDS), sprzyja przeżyciu kardiomiocytów. Zintegrowane dane z różnych badań FD wskazują, że PDGDS może być mediatorem procesu zapalnego w FD. Wydzielanie tych czynników do krwioobiegu aktywuje wrodzoną odpowiedź immunologiczną. Zatem interakcja między szlakami zapalnymi a unaczynieniem serca jest procesem dwukierunkowym. Koordynacja tych dwóch procesów i rola ERT we wpływaniu na immunologiczne aspekty unaczynienia serca nigdy nie były badane w FD.

Celem tego badania jest identyfikacja biomarkerów krwi do wczesnego wykrywania zajęcia serca i identyfikacja różnych stadiów kardiomiopatii przerostowej (pogrubienie ścian serca) u pacjentów z chorobą Fabry'ego. Zmierzone zostaną markery stosowane do oceny aktywności choroby Fabry'ego, takie jak Gb3 i Lyso Gb3. Badacze zbadają różne szlaki zapalne i wydzielane tkankowe czynniki wzrostu. Badacze przeanalizują rolę terapii, zwłaszcza jej czas i aktywację układu odpornościowego związaną z zajęciem serca.

Badanie ma na celu określenie roli markerów sygnalizacji stanu zapalnego i wydzielanych czynników wzrostu w powstawaniu i progresji patologii serca w FD.

Główny cel: Identyfikacja biomarkerów krwi do wczesnego wykrywania zajęcia serca i identyfikacja różnych stadiów patologii HCM u pacjentów z FD.