Entzündungswege und Herzwachstumsfaktoren im Zusammenhang mit Morbus Fabry Kardiomyopathie

α-Gal A katalysiert die lysosomale Hydrolyse von Globotriaosylceramid (Gb-3) zu Lactosylceramid und von Digalactosylceramid (Gal-Gal-Cer) zu Galactosylceramid (Gal-Cer). Der Mangel an diesem Enzym führt zu einer Akkumulation von Gb-3, seinem Metaboliten Globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb-3) und Gal-Gal-Cer in Lysosomen. Die Ablagerung von Gb-3 und Lyso-Gb-3 im Myokard beeinflusst die Herzfunktion mit resultierender progressiver kardiovaskulärer Pathologie. Eine Akkumulation von Gb-3 wurde in Herzklappen, Kardiomyozyten, Nerven und Koronararterien nachgewiesen. Auf zellulärer Ebene löst die Akkumulation von Gb-3 und Lyso-Gb-3 eine Kaskade von Ereignissen aus, die zu Entzündungen und Fibrose im Endstadium führen. Im Herzgewebe ist die Lyso-Gb-3-Ablagerung mit einer erhöhten Freisetzung von Entzündungsmolekülen und transformierenden Wachstumsfaktoren verbunden. Endomyokardbiopsien zeigen eine Infiltration von Lymphozyten und Makrophagen, was darauf hindeutet, dass Entzündungen eine bedeutende Rolle bei Herzschäden spielen. Insgesamt deuten die gesammelten Daten darauf hin, dass eine chronische Entzündung zu einer multisystemischen FD-Pathologie führt. Daher müssen therapeutische Interventionen, einschließlich einer Enzymersatztherapie (ERT), frühzeitig begonnen werden, bevor der Prozess irreversibel wird.

Bei der Trennung der reversiblen Stadien der hypertrophen Kardiomyopathie von den irreversiblen Stadien (1 und 2) besteht die größte Herausforderung darin, einen idealen „Kipppunkt“ zu identifizieren. Bei Patienten mit HCM korreliert die Erhöhung der Entzündungsmarker NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 stark mit der kardiovaskulären Pathologie; TNF, TNFR2 und Il-6 sind jedoch bei Patienten mit Herzhypertrophie spezifisch erhöht.

Im Allgemeinen entspricht die Herzhypertrophie der Erweiterung des Koronargefäßsystems, um eine ausreichende Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen aufrechtzuerhalten. Somit spielt die Aktivierung der koronaren Angiogenese und Fibrose eine lebenswichtige Rolle bei der Herzvaskularisierung und der pathologischen Hypertrophie, und die Gewebeumgestaltung kann die Sekretion von Wachstumsfaktoren, VEGF, IGF-1, TGFβ und FGF2, verursachen.

Die NF-κB-Aktivierung spielt eine nachfolgende Rolle bei der Entzündungsreaktion auf Herzfunktionsstörungen und fortgeschrittene Herzinsuffizienz. NF-κB- und TNF-Signalwege schützen das Herz durch ischämische Vorkonditionierung; diese Schutzwirkung hängt jedoch von der Konzentration von TNF-α ab. Daher ist die geeignete Konzentration von TNF-α ein kritischer Faktor bei der Bestimmung des Grades der Kardiopathologie. Der im Plasma zirkulierende Marker, Prostaglandin-D2-Synthase (PTGDS), fördert das Überleben der Kardiomyozyten. Integrierte Daten aus verschiedenen FD-Studien deuten darauf hin, dass PDGDS ein Mediator des Entzündungsprozesses bei FD sein könnte. Die Sekretion dieser Faktoren in den Blutkreislauf aktiviert die angeborene Immunantwort. Somit ist die Wechselwirkung zwischen den Entzündungswegen und der Herzvaskularisierung ein bidirektionaler Prozess. Die Koordination dieser beiden Prozesse und die Rolle der ERT bei der Beeinflussung von Immunaspekten der Herzvaskularisierung wurde bei FD nie untersucht.

Ziel dieser Studie ist es, die blutbasierten Biomarker für die Früherkennung einer Herzbeteiligung und die Identifizierung verschiedener Stadien der hypertrophen Kardiomyopathie (Verdickung der Herzwände) bei Patienten mit Morbus Fabry zu identifizieren. Die zur Beurteilung der Aktivität der Fabry-Krankheit verwendeten Marker wie Gb3 und Lyso-Gb3 werden gemessen. Die Forscher werden verschiedene Entzündungswege und sezernierte Gewebewachstumsfaktoren untersuchen. Die Forscher werden die Rolle der Therapie analysieren, insbesondere ihr Timing und die Aktivierung des Immunsystems, die mit einer Herzbeteiligung zusammenhängt.

Die Studie soll die Rolle von Entzündungssignalmarkern und sezernierten Wachstumsfaktoren beim Einsetzen und Fortschreiten der Herzpathologie bei FD identifizieren.

Primäres Ziel: Identifizierung blutbasierter Biomarker zur Früherkennung einer Herzbeteiligung und Identifizierung verschiedener Stadien der HCM-Pathologie bei Patienten mit FD.