Inflammatoriske veier og hjertevekstfaktorer assosiert med Fabrys sykdom kardiomyopati

α-Gal A katalyserer den lysosomale hydrolysen av globotriaosylceramid (Gb-3) til laktosylceramid og digalaktosylceramid (Gal-Gal-Cer) til galaktosylceramid (Gal-Cer). Mangelen på dette enzymet fører til en akkumulering av Gb-3, dets metabolitt, globotriaosylsfingosin (Lyso-Gb-3) og Gal-Gal-Cer i lysosomer. Avsetningen av Gb-3 og Lyso-Gb-3 i myokardiet påvirkes hjertefunksjonen med resulterende progressiv kardiovaskulær patologi. Gb-3-akkumulering ble påvist i hjerteklaffene, kardiomyocyttene, nervene og koronararteriene. På cellenivå utløser akkumulering av Gb-3 og Lyso-Gb-3 en kaskade av hendelser som fører til betennelse og sluttstadium fibrose. I hjertevevet er Lyso-Gb-3-avsetning assosiert med økt frigjøring av inflammatoriske molekyler og transformerende vekstfaktorer. Endomyocardiale biopsier viser infiltrasjon av lymfocytter og makrofager, noe som indikerer at betennelse spiller en betydelig rolle i hjerteskade. Samlet sett tyder akkumulerte data på at kronisk betennelse fører til multisystemisk FD-patologi. Derfor må terapeutiske intervensjoner, inkludert enzymerstatningsterapi (ERT), startes tidlig, før prosessen blir irreversibel.

Separasjonen av reversible stadier av hypertrofisk kardiomyopati fra irreversible stadier (1 og 2), den største utfordringen er identifiseringen av et ideelt "tipping point". Hos pasienter med HCM korrelerer økningen av de inflammatoriske markørene NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 sterkt med kardiovaskulær patologi; TNF, TNFR2 og Il-6 er imidlertid spesifikt forhøyet hos pasienter med hjertehypertrofi.

Generelt tilsvarer hjertehypertrofi utvidelsen av koronarvaskulaturen for å opprettholde en tilstrekkelig tilførsel av oksygen og næringsstoffer. Dermed spiller aktivering av koronar angiogenese og fibrose en viktig rolle i hjertevaskularisering og patologisk hypertrofi, og vevsremodellering kan forårsake utskillelse av vekstfaktorer, VEGF, IGF-1, TGFβ og FGF2.

NF-KB-aktivering spiller en påfølgende rolle i den inflammatoriske responsen på hjertedysfunksjon og avansert hjertesvikt. NF-KB og TNF signalveier beskytter hjertet ved iskemisk prekondisjonering; denne beskyttende effekten avhenger imidlertid av konsentrasjonen av TNF-a. Derfor er den passende konsentrasjonen av TNF-α en kritisk faktor i bestemmelsen av karakteren av kardiopatologi. Plasma sirkulert markør, prostaglandin D2 syntase (PTGDS), fremmer kardiomyocyttoverlevelse. Integrerte data fra forskjellige FD-studier indikerer at PDGDS kan være en mediator av den inflammatoriske prosessen i FD. Utskillelsen av disse faktorene i blodet aktiverer den medfødte immunresponsen. Dermed er interaksjonen mellom de inflammatoriske banene og hjertevaskularisering en toveis prosess. Koordineringen av disse to prosessene og rollen til ERT i å påvirke immunaspekter ved hjertevaskularisering har aldri blitt utforsket i FD.

Hensikten med denne studien er å identifisere de blodbaserte biomarkørene for tidlig påvisning av hjerteinvolvering og identifisering av ulike stadier av hypertrofisk kardiomyopati (fortykkelse av hjerteveggene) hos pasienter med Fabrys sykdom. Markørene som brukes til å vurdere aktiviteten til Fabrys sykdom som Gb3 og Lyso Gb3 vil bli målt. Etterforskerne vil utforske ulike inflammatoriske veier, og utskilte vevsvekstfaktorer. Etterforskerne vil analysere rollen til terapi, spesielt dens timing og aktivering av immunsystemet som er relatert til hjerteinvolvering.

Studien er designet for å identifisere rollen til inflammatoriske signalmarkører og utskilte vekstfaktorer i utbruddet og progresjonen av hjertepatologi ved FD.

Primært mål: Identifisere blodbaserte biomarkører for tidlig påvisning av hjerteinvolvering og identifisering av ulike stadier av HCM-patologi hos pasienter med FD.