Воспалительные пути и факторы роста сердца, связанные с кардиомиопатией болезни Фабри

α-Gal A катализирует лизосомальный гидролиз глоботриаозилцерамида (Gb-3) до лактозилцерамида и дигалактозилцерамида (Gal-Gal-Cer) до галактозилцерамида (Gal-Cer). Дефицит этого фермента приводит к накоплению Gb-3, его метаболита, глоботриаозилсфингозина (Lyso-Gb-3) и Gal-Gal-Cer в лизосомах. Отложение Gb-3 и Lyso-Gb-3 в миокарде влияет на сердечную функцию с результирующей прогрессирующей сердечно-сосудистой патологией. Накопление Gb-3 было продемонстрировано в сердечных клапанах, кардиомиоцитах, нервах и коронарных артериях. На клеточном уровне накопление Gb-3 и Lyso-Gb-3 запускает каскад событий, ведущих к воспалению и конечной стадии фиброза. В сердечной ткани отложение Lyso-Gb-3 связано с повышенным высвобождением воспалительных молекул и трансформирующих факторов роста. Биопсия эндомиокарда показывает инфильтрацию лимфоцитами и макрофагами, что указывает на то, что воспаление играет значительную роль в поражении сердца. В целом накопленные данные свидетельствуют о том, что хроническое воспаление приводит к мультисистемной патологии БФ. Таким образом, терапевтические вмешательства, в том числе заместительная ферментная терапия (ФЗТ), должны быть начаты как можно раньше, до того, как процесс станет необратимым.

При отделении обратимых стадий гипертрофической кардиомиопатии от необратимых стадий (1 и 2) основной задачей является выявление идеальной «переломной точки». У больных ГКМП повышение маркеров воспаления NF-kB, TNF, IL-6, IL-2, TNFR1, MCP1 сильно коррелирует с сердечно-сосудистой патологией; однако уровни TNF, TNFR2 и IL-6 особенно повышены у пациентов с сердечной гипертрофией.

Как правило, гипертрофия сердца соответствует расширению коронарных сосудов для поддержания достаточного снабжения кислородом и питательными веществами. Таким образом, активация коронарного ангиогенеза и фиброза играет жизненно важную роль в васкуляризации сердца и патологической гипертрофии, а ремоделирование тканей может вызывать секрецию факторов роста, VEGF, IGF-1, TGFβ и FGF2.

Активация NF-κB играет последующую роль в воспалительном ответе на сердечную дисфункцию и прогрессирующую сердечную недостаточность. Сигнальные пути NF-κB и TNF защищают сердце за счет ишемического прекондиционирования; однако этот защитный эффект зависит от концентрации TNF-α. Следовательно, соответствующая концентрация TNF-α является решающим фактором в определении степени кардиопатологии. Маркер, циркулирующий в плазме, простагландин-D2-синтаза (PTGDS), способствует выживанию кардиомиоцитов. Объединенные данные различных исследований БФ указывают на то, что ПДГДС может быть медиатором воспалительного процесса при БФ. Секреция этих факторов в кровоток активирует врожденный иммунный ответ. Таким образом, взаимодействие между воспалительными путями и сердечной васкуляризацией является двунаправленным процессом. Координация этих двух процессов и роль ФЗТ во влиянии иммунных аспектов сердечной васкуляризации никогда не изучались при БФ.

Целью данного исследования является определение биомаркеров на основе крови для раннего выявления поражения сердца и выявления различных стадий гипертрофической кардиомиопатии (утолщения стенок сердца) у пациентов с болезнью Фабри. Будут измеряться маркеры, используемые для оценки активности болезни Фабри, такие как Gb3 и Lyso Gb3. Исследователи изучат различные пути воспаления и секретируемые факторы роста тканей. Исследователи проанализируют роль терапии, особенно ее сроки и активацию иммунной системы, связанную с поражением сердца.

Исследование направлено на выявление роли воспалительных сигнальных маркеров и секретируемых факторов роста в возникновении и прогрессировании кардиальной патологии при БФ.

Основная цель: Определить биомаркеры на основе крови для раннего выявления поражения сердца и выявления различных стадий патологии ГКМП у пациентов с БФ.