Vie infiammatorie e fattori di crescita cardiaca associati alla cardiomiopatia della malattia di Fabry

α-Gal A catalizza l'idrolisi lisosomiale di globotriaosilceramide (Gb-3) a lattosilceramide e digalattosilceramide (Gal-Gal-Cer) a galattosilceramide (Gal-Cer). La carenza di questo enzima porta ad un accumulo di Gb-3, del suo metabolita, globotriaosilsfingosina (Lyso-Gb-3) e Gal-Gal-Cer nei lisosomi. La deposizione di Gb-3 e Lyso-Gb-3 all'interno del miocardio influisce sulla funzione cardiaca con conseguente patologia cardiovascolare progressiva. L'accumulo di Gb-3 è stato dimostrato nelle valvole cardiache, nei cardiomiociti, nei nervi e nelle arterie coronarie. A livello cellulare, l'accumulo di Gb-3 e Lyso-Gb-3 innesca una cascata di eventi che portano all'infiammazione e alla fibrosi allo stadio terminale. Nel tessuto cardiaco, la deposizione di Lyso-Gb-3 è associata a un aumento del rilascio di molecole infiammatorie e fattori di crescita trasformanti. Le biopsie endomiocardiche mostrano l'infiltrazione di linfociti e macrofagi, indicando che l'infiammazione svolge un ruolo significativo nel danno cardiaco. Nel complesso, i dati accumulati suggeriscono che l'infiammazione cronica porta alla patologia multisistemica della FD. Pertanto, gli interventi terapeutici, inclusa la terapia enzimatica sostitutiva (ERT), devono essere avviati precocemente, prima che il processo diventi irreversibile.

La separazione degli stadi reversibili della cardiomiopatia ipertrofica dagli stadi irreversibili (1 e 2) la sfida principale è l'identificazione di un ideale "punto di non ritorno". Nei pazienti con HCM, l'elevazione dei marcatori infiammatori NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 è fortemente correlata alla patologia cardiovascolare; tuttavia, TNF, TNFR2 e Il-6 sono particolarmente elevati nei pazienti con ipertrofia cardiaca.

Generalmente, l'ipertrofia cardiaca corrisponde all'espansione del sistema vascolare coronarico per mantenere un apporto sufficiente di ossigeno e sostanze nutritive. Pertanto, l'attivazione dell'angiogenesi coronarica e della fibrosi svolge un ruolo vitale nella vascolarizzazione cardiaca e nell'ipertrofia patologica e il rimodellamento tissutale può causare la secrezione di fattori di crescita, VEGF, IGF-1, TGFβ e FGF2.

L'attivazione di NF-κB svolge un ruolo successivo nella risposta infiammatoria alla disfunzione cardiaca e all'insufficienza cardiaca avanzata. Le vie di segnalazione NF-κB e TNF proteggono il cuore dal precondizionamento ischemico; tuttavia, questo effetto protettivo dipende dalla concentrazione di TNF-α. Pertanto, l'appropriata concentrazione di TNF-α è un fattore critico nella determinazione del grado di cardiopatologia. Il marcatore circolante nel plasma, la prostaglandina D2 sintasi (PTGDS), promuove la sopravvivenza dei cardiomiociti. I dati integrati di diversi studi sulla FD indicano che il PDGDS può essere un mediatore del processo infiammatorio nella FD. La secrezione di questi fattori nel flusso sanguigno attiva la risposta immunitaria innata. Pertanto, l'interazione tra le vie infiammatorie e la vascolarizzazione cardiaca è un processo bidirezionale. Il coordinamento di questi due processi e il ruolo dell'ERT nell'influenzare gli aspetti immunitari della vascolarizzazione cardiaca non sono mai stati esplorati nella FD.

Lo scopo di questo studio è identificare i biomarcatori ematici per la diagnosi precoce del coinvolgimento cardiaco e l'identificazione di diversi stadi di cardiomiopatia ipertrofica (ispessimento delle pareti cardiache) in pazienti con malattia di Fabry. Saranno misurati i marcatori utilizzati per valutare l'attività della malattia di Fabry come Gb3 e Lyso Gb3. Gli investigatori esploreranno diversi percorsi infiammatori e fattori di crescita dei tessuti secreti. Gli investigatori analizzeranno il ruolo della terapia, in particolare i suoi tempi e l'attivazione del sistema immunitario che si riferisce al coinvolgimento cardiaco.

Lo studio è progettato per identificare il ruolo dei marcatori di segnalazione infiammatoria e dei fattori di crescita secreti nell'insorgenza e nella progressione della patologia cardiaca nella FD.

Obiettivo primario: identificare i biomarcatori ematici per la diagnosi precoce del coinvolgimento cardiaco e l'identificazione dei diversi stadi della patologia HCM nei pazienti con FD.