파브리병 심근병증과 관련된 염증 경로 및 심장 성장 인자
파브리병과 관련된 염증 경로 및 심장 성장 인자
파브리병(FD)에서 α-갈락토시다제 A 결핍은 글로보트리아오실세라마이드(Lyso-Gb3 및 Gb3)의 축적으로 이어져 심장을 포함한 여러 기관에 점진적인 손상을 일으키는 병리학적 캐스케이드를 유발합니다. 심장은 α-갈락토시다아제 A의 결핍에 매우 민감한 기관 중 하나입니다. 유의미한 잔류 α-갈락토시다아제 활성이 있는 환자 하위 그룹과 때때로 "심장 변형"이라고 하는 일차 심장 침범이 있는 표현형이 있습니다. FD에서 심장 침범의 징후는 좌심실 비대(LVH), 이완기 기능 장애, 미세혈관 협심증입니다. 심장 비대는 FD 환자에서 가장 흔한 심장 병리 및 사망 원인입니다. 염증 표지자의 상승은 만성 염증이 FD에서 심혈관 병태생리학을 유도한다는 것을 강력하게 입증합니다. 더욱이 혈장 TNF, TNFR2, Il-6은 심비대가 있는 FD 환자에서 특히 증가했습니다.
증가된 Lyso-Gb3와 함께 만성 염증은 치료 중에도 FD 진행을 더욱 촉진합니다. 내피-심근세포 성장 인자의 발현은 심장 비대가 발달하는 동안 만성 염증에 대한 반응으로 변할 것입니다.
FD에서 심장 병리 진행에 있어 염증 신호 마커 및 분비 성장 인자의 역할을 규명하기 위해 고안된 임상 관찰 연구입니다.
연구 개요
상세 설명
α-Gal A는 글로보트리아오실세라미드(Gb-3)에서 락토실세라미드로, 디갈락토실세라마이드(Gal-Gal-Cer)에서 갈락토실세라미드(Gal-Cer)로의 리소좀 가수분해를 촉매합니다. 이 효소의 결핍은 리소좀에서 Gb-3, 그 대사물, 글로보트리아오실스핑고신(Lyso-Gb-3) 및 Gal-Gal-Cer의 축적을 초래합니다. 심근 내 Gb-3 및 Lyso-Gb-3의 침착은 심장 기능에 영향을 미치고 결과적으로 진행성 심혈관 병리학이 발생합니다. Gb-3 축적은 심장 판막, 심근 세포, 신경 및 관상 동맥에서 입증되었습니다. 세포 수준에서 Gb-3 및 Lyso-Gb-3 축적은 염증 및 말기 섬유증으로 이어지는 일련의 사건을 유발합니다. 심장 조직에서 Lyso-Gb-3 침착은 염증 분자의 방출 증가 및 변형 성장 인자와 관련이 있습니다. 심장내막 생검은 림프구와 대식세포의 침윤을 보여 염증이 심장 손상에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다. 전반적으로 축적된 데이터는 만성 염증이 전신성 FD 병리를 유발함을 시사합니다. 따라서 효소 대체 요법(ERT)을 포함한 치료적 개입은 과정이 돌이킬 수 없게 되기 전에 조기에 시작되어야 합니다.
돌이킬 수 없는 단계(1 및 2)에서 비대성 심근병증의 가역 단계를 분리하는 주요 과제는 이상적인 "티핑 포인트"를 식별하는 것입니다. HCM 환자에서 염증 표지자 NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1의 상승은 심혈관 병리와 밀접한 관련이 있습니다. 그러나 TNF, TNFR2 및 Il-6은 심장 비대 환자에서 특히 증가합니다.
일반적으로 심장 비대는 산소와 영양분의 충분한 공급을 유지하기 위해 관상 혈관 구조의 확장에 해당합니다. 따라서, 관상동맥 신생 및 섬유증의 활성화는 심장혈관형성 및 병리학적 비대에 중요한 역할을 하며, 조직 리모델링은 성장인자, VEGF, IGF-1, TGFβ 및 FGF2의 분비를 유발할 수 있다.
NF-κB 활성화는 심장 기능 장애 및 진행된 심부전에 대한 염증 반응에서 후속 역할을 합니다. NF-κB 및 TNF 신호 전달 경로는 허혈성 전처리에 의해 심장을 보호합니다. 그러나 이 보호 효과는 TNF-α의 농도에 따라 다릅니다. 따라서 적절한 TNF-α 농도는 심장병리 등급을 결정하는 중요한 요소이다. 혈장 순환 마커인 PTGDS(prostaglandin D2 synthase)는 심근세포 생존을 촉진합니다. 여러 FD 연구의 통합 데이터는 PDGDS가 FD에서 염증 과정의 매개자일 수 있음을 나타냅니다. 이러한 인자가 혈류로 분비되면 선천적 면역 반응이 활성화됩니다. 따라서 염증 경로와 심장 혈관신생 사이의 상호 작용은 양방향 과정입니다. 이 두 과정의 조정과 심장 혈관신생의 면역 측면에 영향을 미치는 ERT의 역할은 FD에서 결코 탐구되지 않았습니다.
이 연구의 목적은 파브리병 환자의 심장 침범을 조기에 발견하고 비후성 심근병증(심장 벽이 두꺼워짐)의 여러 단계를 식별하기 위한 혈액 기반 바이오마커를 식별하는 것입니다. Gb3 및 Lyso Gb3와 같은 파브리병 활동을 평가하는 데 사용되는 마커가 측정됩니다. 연구자들은 다양한 염증 경로와 분비된 조직 성장 인자를 탐색할 것입니다. 연구자들은 치료의 역할, 특히 심장 침범과 관련된 면역 체계의 시기와 활성화를 분석할 것입니다.
이 연구는 FD에서 심장 병리학의 발병 및 진행에서 염증 신호 마커 및 분비된 성장 인자의 역할을 식별하도록 설계되었습니다.
1차 목표: FD 환자에서 심장 침범을 조기에 감지하고 HCM 병리의 여러 단계를 식별하기 위한 혈액 기반 바이오마커를 식별합니다.
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 장소
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Virginia
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Fairfax, Virginia, 미국, 22030
- 모병
- Lysosomal and Rare disorder research and treatment center
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연락하다:
- Margarita Ivanova, PhD
- 전화번호: 703-261-6220
- 이메일: mivanova@ldrtc.org
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연락하다:
- Ozlem M Goker-Alpan, MD
- 전화번호: 7032616220
- 이메일: ogokar-alpan@ldrtc.org
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수석 연구원:
- Margarita M Ivanova, PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
구조적 영상(심장초음파 및 MRI) 결과를 기반으로 임상적 심장 침범이 있거나 없는 파브리병이 확인된 환자(남성 및 여성)가 연구에 포함될 것입니다. 대조군은 연령과 성별이 일치하는 건강한 개인으로 구성됩니다. 심장 침범은 사용 가능한 임상 영상 및 실험실 데이터를 사용하여 평가됩니다.
이 연구에는 다음 코호트로 나누어진 30명의 연령 및 성별 일치 피험자가 포함됩니다.
설명
포함 기준:
- 환자가 서명한 승인된 동의서,
- GLA 유전자의 병원성 변이를 보여주는 분자 분석 및 α-Gal A 효소 활성 결핍을 기반으로 파브리병 진단 확인
- 남녀, 18-70세.
제외 기준:
- HCM과 관련된 다른 알려진 유전적 상태,
- B형 또는 C형 간염 감염 또는 기타 만성 전염병의 증거,
- 임신 또는 모유 수유.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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심근병증이 있는 파브리병 피험자
구조적 영상(심장초음파 및 MRI) 결과에 근거하여 임상적 심장 침범이 있는 파브리병이 확인된 환자(남성 및 여성).
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새로운 진단 바이오마커
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심근병증이 없는 파브리병 피험자
구조적 영상(심장초음파 및 MRI) 결과에 근거하여 임상적 심장 침범 없이 파브리병이 확인된 환자(남성 및 여성).
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새로운 진단 바이오마커
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건강한 통제
대조군은 연령과 성별이 일치하는 건강한 개인으로 구성됩니다.
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새로운 진단 바이오마커
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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파브리병의 심장 침범을 조기에 발견하기 위한 혈액 기반 바이오마커 식별
기간: 18개월
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혈액 및 소변 샘플의 염증 마커 및 성장 인자.
바이오마커: NF-kB, IL-2, Il-10, MCP-1,IGN-감마, PIGF, IGF-1, TNFR, VEGF, TGF-베타, TNF-알파, CM-CFS, Il-1a, Il- 1b, Il-6.
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18개월
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Ozlem Goker-Alpan, MD, Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 20-LDRTC-01
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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파브리에 대한 임상 시험
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GC Biopharma CorpHanmi Pharmaceutical Company Limited모병