Voies inflammatoires et facteurs de croissance cardiaque associés à la cardiomyopathie de la maladie de Fabry

α-Gal A catalyse l'hydrolyse lysosomale du globotriaosylcéramide (Gb-3) en lactosylcéramide et du digalactosylcéramide (Gal-Gal-Cer) en galactosylcéramide (Gal-Cer). La déficience de cette enzyme conduit à une accumulation de Gb-3, de son métabolite, la globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb-3), et de Gal-Gal-Cer dans les lysosomes. Le dépôt de Gb-3 et de Lyso-Gb-3 dans le myocarde affecte la fonction cardiaque avec une pathologie cardiovasculaire progressive résultante. L'accumulation de Gb-3 a été démontrée dans les valves cardiaques, les cardiomyocytes, les nerfs et les artères coronaires. Au niveau cellulaire, l'accumulation de Gb-3 et de Lyso-Gb-3 déclenche une cascade d'événements conduisant à l'inflammation et à la fibrose en phase terminale. Dans le tissu cardiaque, le dépôt de Lyso-Gb-3 est associé à une libération accrue de molécules inflammatoires et de facteurs de croissance transformants. Les biopsies endomyocardiques montrent une infiltration de lymphocytes et de macrophages, indiquant que l'inflammation joue un rôle important dans les dommages cardiaques. Dans l'ensemble, les données accumulées suggèrent que l'inflammation chronique conduit à une pathologie FD multisystémique. Ainsi, les interventions thérapeutiques, y compris l'enzymothérapie substitutive (ERT), doivent être démarrées tôt, avant que le processus ne devienne irréversible.

La séparation des stades réversibles de la cardiomyopathie hypertrophique des stades irréversibles (1 et 2) le défi majeur est l'identification d'un "point de basculement" idéal. Chez les patients atteints de HCM, l'élévation des marqueurs inflammatoires NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 est fortement corrélée à la pathologie cardiovasculaire ; cependant, le TNF, le TNFR2 et l'IL-6 sont spécifiquement élevés chez les patients atteints d'hypertrophie cardiaque.

Généralement, l'hypertrophie cardiaque correspond à l'expansion du système vasculaire coronaire pour maintenir un apport suffisant en oxygène et en nutriments. Ainsi, l'activation de l'angiogenèse coronarienne et de la fibrose joue un rôle vital dans la vascularisation cardiaque et l'hypertrophie pathologique, et le remodelage tissulaire peut entraîner la sécrétion de facteurs de croissance, VEGF, IGF-1, TGFβ et FGF2.

L'activation de NF-κB joue un rôle ultérieur dans la réponse inflammatoire au dysfonctionnement cardiaque et à l'insuffisance cardiaque avancée. Les voies de signalisation NF-κB et TNF protègent le cœur par préconditionnement ischémique ; cependant, cet effet protecteur dépend de la concentration de TNF-α. Par conséquent, la concentration appropriée de TNF-α est un facteur critique dans la détermination du grade de cardio-pathologie. Le marqueur circulant dans le plasma, la prostaglandine D2 synthase (PTGDS), favorise la survie des cardiomyocytes. Les données intégrées de différentes études sur la FD indiquent que le PDGDS peut être un médiateur du processus inflammatoire dans la FD. La sécrétion de ces facteurs dans la circulation sanguine active la réponse immunitaire innée. Ainsi, l'interaction entre les voies inflammatoires et la vascularisation cardiaque est un processus bidirectionnel. La co-coordination de ces deux processus et le rôle de l'ERT dans l'influence des aspects immunitaires de la vascularisation cardiaque n'ont jamais été explorés dans la DF.

Le but de cette étude est d'identifier les biomarqueurs sanguins pour la détection précoce de l'atteinte cardiaque et l'identification des différents stades de la cardiomyopathie hypertrophique (épaississement des parois cardiaques) chez les patients atteints de la maladie de Fabry. Les marqueurs utilisés pour évaluer l'activité de la maladie de Fabry tels que Gb3 et Lyso Gb3 seront mesurés. Les chercheurs exploreront différentes voies inflammatoires et les facteurs de croissance tissulaire sécrétés. Les enquêteurs analyseront le rôle de la thérapie, en particulier son calendrier et l'activation du système immunitaire liée à l'atteinte cardiaque.

L'étude est conçue pour identifier le rôle des marqueurs de signalisation inflammatoires et des facteurs de croissance sécrétés dans l'apparition et la progression de la pathologie cardiaque dans la DF.

Objectif principal : identifier des biomarqueurs sanguins pour la détection précoce de l'atteinte cardiaque et l'identification des différents stades de la pathologie HCM chez les patients atteints de DF.