Zánětlivé dráhy a srdeční růstové faktory spojené s Fabryho chorobou Kardiomyopatie

a-Gal A katalyzuje lysozomální hydrolýzu globotriaosylceramidu (Gb-3) na laktosylceramid a digalaktosylceramid (Gal-Gal-Cer) na galaktosylceramid (Gal-Cer). Nedostatek tohoto enzymu vede k akumulaci Gb-3, jeho metabolitu, globotriaosylsfingosinu (Lyso-Gb-3) a Gal-Gal-Cer v lysozomech. Ukládání Gb-3 a Lyso-Gb-3 v myokardu ovlivňuje srdeční funkci s následnou progresivní kardiovaskulární patologií. Akumulace Gb-3 byla prokázána v srdečních chlopních, kardiomyocytech, nervech a koronárních tepnách. Na buněčné úrovni akumulace Gb-3 a Lyso-Gb-3 spouští kaskádu událostí vedoucích k zánětu a konečnému stádiu fibrózy. V srdeční tkáni je ukládání Lyso-Gb-3 spojeno se zvýšeným uvolňováním zánětlivých molekul a transformujících růstových faktorů. Endomyokardiální biopsie ukazují infiltraci lymfocytů a makrofágů, což naznačuje, že zánět hraje významnou roli v poškození srdce. Celkově nashromážděné údaje naznačují, že chronický zánět vede k multisystémové patologii FD. Terapeutické intervence, včetně enzymatické substituční terapie (ERT), musí být tedy zahájeny včas, než se proces stane nevratným.

Oddělení reverzibilních stadií hypertrofické kardiomyopatie od ireverzibilních stadií (1 a 2) je hlavním problémem identifikace ideálního „bodu zvratu“. U pacientů s HCM elevace zánětlivých markerů NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 silně koreluje s kardiovaskulární patologií; avšak TNF, TNFR2 a IL-6 jsou specificky zvýšené u pacientů se srdeční hypertrofií.

Srdeční hypertrofie obecně odpovídá expanzi koronární vaskulatury k udržení dostatečného přísunu kyslíku a živin. Aktivace koronární angiogeneze a fibrózy tedy hraje zásadní roli v srdeční vaskularizaci a patologické hypertrofii a přestavba tkáně může způsobit sekreci růstových faktorů, VEGF, IGF-1, TGFp a FGF2.

Aktivace NF-KB hraje následnou roli v zánětlivé odpovědi na srdeční dysfunkci a pokročilé srdeční selhání. Signální dráhy NF-KB a TNF chrání srdce ischemickým předkondicionováním; tento ochranný účinek však závisí na koncentraci TNF-α. Proto je vhodná koncentrace TNF-a kritickým faktorem při určování stupně kardiopatologie. Marker cirkulující v plazmě, prostaglandin D2 syntáza (PTGDS), podporuje přežití kardiomyocytů. Integrovaná data z různých studií FD naznačují, že PDGDS může být mediátorem zánětlivého procesu u FD. Vylučování těchto faktorů do krevního řečiště aktivuje vrozenou imunitní odpověď. Interakce mezi zánětlivými cestami a srdeční vaskularizací je tedy obousměrný proces. Koordinace těchto dvou procesů a role ERT při ovlivňování imunitních aspektů srdeční vaskularizace nebyla u FD nikdy prozkoumána.

Účelem této studie je identifikovat biomarkery založené na krvi pro včasnou detekci srdečního postižení a identifikaci různých stádií hypertrofické kardiomyopatie (ztluštění srdečních stěn) u pacientů s Fabryho chorobou. Budou měřeny markery používané k hodnocení aktivity Fabryho choroby, jako je Gb3 a Lyso Gb3. Výzkumníci budou zkoumat různé zánětlivé dráhy a secernované tkáňové růstové faktory. Badatelé budou analyzovat roli terapie, zejména její načasování a aktivaci imunitního systému, která souvisí s postižením srdce.

Studie je navržena tak, aby identifikovala roli zánětlivých signalizačních markerů a secernovaných růstových faktorů při vzniku a progresi srdeční patologie u FD.

Primární cíl: Identifikovat biomarkery založené na krvi pro včasnou detekci srdečního postižení a identifikaci různých stádií patologie HCM u pacientů s FD.