Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Ontstekingsroutes en cardiale groeifactoren geassocieerd met de ziekte van Fabry Cardiomyopathie

25 januari 2021 bijgewerkt door: Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center, Inc.

Ontstekingsroutes en cardiale groeifactoren geassocieerd met de ziekte van Fabry

Bij de ziekte van Fabry (FD) leidt α-galactosidase A-deficiëntie tot de accumulatie van globotriaosylceramide (Lyso-Gb3 en Gb3), wat een pathologische cascade op gang brengt die progressieve schade aan meerdere organen veroorzaakt, waaronder het hart. Het hart is een van de organen die erg gevoelig is voor de deficiëntie van α-galactosidase A. Er is een subgroep van patiënten met significante residuele α-galactosidase-activiteit en een fenotype met primaire cardiale betrokkenheid, soms aangeduid als "cardiale variant". De manifestaties van cardiale betrokkenheid bij FD zijn linkerventrikelhypertrofie (LVH), diastolische disfunctie, microvasculaire angina. Cardiale hypertrofie is de meest voorkomende cardiale pathologie en doodsoorzaak bij patiënten met FD. De verhoging van de ontstekingsmarkers toont sterk aan dat chronische ontsteking de cardiovasculaire pathofysiologie bij FD aandrijft. Bovendien zijn plasma TNF, TNFR2, Il-6 specifiek verhoogd bij FD-patiënten met cardiohypertrofie.

De chronische ontsteking in combinatie met verhoogde Lyso-Gb3 drijft de FD-progressie verder aan, zelfs onder therapie. De expressie van de groeifactoren van endotheel-cardiomyocyten zal veranderen als reactie op chronische ontsteking tijdens de ontwikkeling van cardiale hypertrofie.

Dit is een klinische observationele studie die is opgezet om de rol van inflammatoire signaleringsmarkers en uitgescheiden groeifactoren in de progressie van cardiale pathologie bij FD te identificeren.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

α-Gal A katalyseert de lysosomale hydrolyse van globotriaosylceramide (Gb-3) tot lactosylceramide en digalactosylceramide (Gal-Gal-Cer) tot galactosylceramide (Gal-Cer). Het tekort aan dit enzym leidt tot een ophoping van Gb-3, zijn metaboliet, globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb-3) en Gal-Gal-Cer in lysosomen. De afzetting van Gb-3 en Lyso-Gb-3 in het myocardium beïnvloedt de hartfunctie met als gevolg progressieve cardiovasculaire pathologie. Gb-3-accumulatie werd aangetoond in de hartkleppen, hartspiercellen, zenuwen en kransslagaders. Op cellulair niveau veroorzaakt de accumulatie van Gb-3 en Lyso-Gb-3 een cascade van gebeurtenissen die leiden tot ontsteking en fibrose in het eindstadium. In het hartweefsel wordt Lyso-Gb-3-afzetting geassocieerd met een verhoogde afgifte van ontstekingsmoleculen en transformerende groeifactoren. Endomyocardiale biopsieën laten infiltratie van lymfocyten en macrofagen zien, wat aangeeft dat ontsteking een belangrijke rol speelt bij hartbeschadiging. Over het algemeen suggereren verzamelde gegevens dat chronische ontsteking leidt tot multisystemische FD-pathologie. Daarom moeten therapeutische interventies, waaronder enzymvervangingstherapie (ERT), vroeg worden gestart, voordat het proces onomkeerbaar wordt.

De scheiding van omkeerbare stadia van hypertrofische cardiomyopathie van onomkeerbare stadia (1 en 2) de grootste uitdaging is de identificatie van een ideaal "omslagpunt". Bij patiënten met HCM correleert de verhoging van de ontstekingsmarkers NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 sterk met cardiovasculaire pathologie; TNF, TNFR2 en Il-6 zijn echter specifiek verhoogd bij patiënten met cardiale hypertrofie.

Over het algemeen komt cardiale hypertrofie overeen met de uitzetting van de coronaire vasculatuur om voldoende zuurstof en voedingsstoffen te behouden. Activering van coronaire angiogenese en fibrose speelt dus een cruciale rol bij cardiale vascularisatie en pathologische hypertrofie, en weefselremodellering kan de uitscheiding van groeifactoren VEGF, IGF-1, TGFβ en FGF2 veroorzaken.

NF-KB-activering speelt een volgende rol bij de ontstekingsreactie op hartdisfunctie en gevorderd hartfalen. NF-KB- en TNF-signaalroutes beschermen het hart door ischemische preconditionering; dit beschermende effect hangt echter af van de concentratie van TNF-α. Daarom is de juiste concentratie van TNF-α een kritische factor bij het bepalen van de graad van cardiopathologie. Door plasma gecirculeerde marker, prostaglandine D2-synthase (PTGDS), bevordert de overleving van cardiomyocyten. Geïntegreerde gegevens uit verschillende FD-onderzoeken geven aan dat PDGDS mogelijk een bemiddelaar is van het ontstekingsproces bij FD. De uitscheiding van deze factoren in de bloedbaan activeert de aangeboren immuunrespons. De interactie tussen de ontstekingsroutes en cardiale vascularisatie is dus een bidirectioneel proces. De coördinatie van deze twee processen en de rol van ERT bij het beïnvloeden van immuunaspecten van cardiale vascularisatie is nooit onderzocht in FD.

Het doel van deze studie is het identificeren van op bloed gebaseerde biomarkers voor vroege detectie van cardiale betrokkenheid en identificatie van verschillende stadia van hypertrofische cardiomyopathie (verdikking van de hartwanden) bij patiënten met de ziekte van Fabry. De markers die worden gebruikt om de activiteit van de ziekte van Fabry te beoordelen, zoals Gb3 en Lyso Gb3, zullen worden gemeten. De onderzoekers zullen verschillende ontstekingsroutes en uitgescheiden weefselgroeifactoren onderzoeken. De onderzoekers zullen de rol van therapie analyseren, met name de timing en de activering van het immuunsysteem dat verband houdt met cardiale betrokkenheid.

De studie is opgezet om de rol van inflammatoire signaleringsmarkers en uitgescheiden groeifactoren bij het ontstaan ​​en de progressie van cardiale pathologie bij FD te identificeren.

Primaire doelstelling: op bloed gebaseerde biomarkers identificeren voor vroege detectie van cardiale betrokkenheid en identificatie van verschillende stadia van HCM-pathologie bij patiënten met FD.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Verwacht)

50

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, Verenigde Staten, 22030
        • Werving
        • Lysosomal and Rare disorder research and treatment center
        • Contact:
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Margarita M Ivanova, PhD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 70 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Bemonsteringsmethode

Kanssteekproef

Studie Bevolking

Patiënten (mannen en vrouwen) met bevestigde ziekte van Fabry, met en zonder klinische cardiale betrokkenheid op basis van resultaten van structurele beeldvorming (cardiale echocardiografie en MRI), zullen in de studie worden opgenomen. De controlegroep zal bestaan ​​uit qua leeftijd en geslacht gematchte gezonde personen. Cardiale betrokkenheid zal worden beoordeeld met behulp van de beschikbare klinische beeldvorming en laboratoriumgegevens.

Bij het onderzoek zullen 30 qua leeftijd en geslacht overeenkomende proefpersonen worden betrokken, verdeeld in de volgende cohorten.

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • goedgekeurde geïnformeerde toestemming ondertekend door de patiënten,
  • Bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry op basis van deficiënte α-Gal A enzymatische activiteit en moleculaire analyse die pathogene varianten in het GLA-gen aantonen
  • Man en vrouw, leeftijd 18-70.

Uitsluitingscriteria:

  • Elke andere bekende genetische aandoening geassocieerd met HCM,
  • Bewijs van hepatitis B- of C-infecties of andere chronische infectieziekten,
  • Zwangerschap of borstvoeding.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Observatiemodellen: Cohort
  • Tijdsperspectieven: Prospectief

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Interventie / Behandeling
Patiënten met de ziekte van Fabry met cardiomyopathie
Patiënten (mannen en vrouwen) met bevestigde ziekte van Fabry, met klinische cardiale betrokkenheid op basis van resultaten van structurele beeldvorming (cardiale echocardiografie en MRI).
Diagnostische toets: biomarkers
nieuwe diagnostische biomarkers
Patiënten met de ziekte van Fabry zonder cardiomyopathie
Patiënten (mannen en vrouwen) met bevestigde ziekte van Fabry, zonder klinische betrokkenheid van het hart op basis van resultaten van structurele beeldvorming (cardiale echocardiografie en MRI).
Diagnostische toets: biomarkers
nieuwe diagnostische biomarkers
Gezonde controle
De controlegroep zal bestaan ​​uit qua leeftijd en geslacht gematchte gezonde personen.
Diagnostische toets: biomarkers
nieuwe diagnostische biomarkers

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Identificeer op bloed gebaseerde biomarkers voor vroege detectie van cardiale betrokkenheid bij de ziekte van Fabry
Tijdsspanne: 18 maanden
ontstekingsmarkers en groeifactoren in bloed- en urinemonsters. Biomarkers: NF-kB, IL-2, Il-10, MCP-1, IGN-gamma, PIGF, IGF-1, TNFR, VEGF, TGF-betta, TNF-alfa, CM-CFS, Il-1a, Il- 1b, Il-6.
18 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center, Inc.

Medewerkers

Sanofi

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Ozlem Goker-Alpan, MD, Lysosomal and Rare Disorders Research and Treatment Center

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 december 2020

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 mei 2022

Studie voltooiing (Verwacht)

1 augustus 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

21 januari 2021

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

25 januari 2021

Eerst geplaatst (Werkelijk)

26 januari 2021

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

27 januari 2021

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

25 januari 2021

Laatst geverifieerd

1 januari 2021

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 20-LDRTC-01

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Fabry

Klinische onderzoeken op biomarkers

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Montenegro

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren