Vias Inflamatórias e Fatores de Crescimento Cardíaco Associados à Cardiomiopatia da Doença de Fabry

α-Gal A catalisa a hidrólise lisossômica de globotriaosilceramida (Gb-3) em lactosilceramida e digalactosilceramida (Gal-Gal-Cer) em galactosilceramida (Gal-Cer). A deficiência dessa enzima leva ao acúmulo de Gb-3, seu metabólito, globotriaosilesfingosina (Lyso-Gb-3) e Gal-Gal-Cer nos lisossomos. A deposição de Gb-3 e Lyso-Gb-3 no miocárdio afeta a função cardíaca com patologia cardiovascular progressiva resultante. O acúmulo de Gb-3 foi demonstrado nas válvulas cardíacas, cardiomiócitos, nervos e artérias coronárias. No nível celular, o acúmulo de Gb-3 e Lyso-Gb-3 desencadeia uma cascata de eventos que levam à inflamação e à fibrose terminal. No tecido cardíaco, a deposição de Lyso-Gb-3 está associada ao aumento da liberação de moléculas inflamatórias e fatores de crescimento transformadores. As biópsias endomiocárdicas mostram infiltração de linfócitos e macrófagos, indicando que a inflamação desempenha um papel significativo no dano cardíaco. No geral, os dados acumulados sugerem que a inflamação crônica leva à patologia multissistêmica da DF. Assim, as intervenções terapêuticas, incluindo a terapia de reposição enzimática (TRE), devem ser iniciadas precocemente, antes que o processo se torne irreversível.

A separação dos estágios reversíveis da cardiomiopatia hipertrófica dos estágios irreversíveis (1 e 2) o maior desafio é a identificação de um "ponto de inflexão" ideal. Em pacientes com CMH, a elevação dos marcadores inflamatórios NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 correlaciona-se fortemente com patologia cardiovascular; no entanto, TNF, TNFR2 e Il-6 são especificamente elevados em pacientes com hipertrofia cardíaca.

Geralmente, a hipertrofia cardíaca corresponde à expansão da vasculatura coronária para manter um suprimento suficiente de oxigênio e nutrientes. Assim, a ativação da angiogênese e fibrose coronariana desempenha um papel vital na vascularização cardíaca e na hipertrofia patológica, e a remodelação tecidual pode causar a secreção de fatores de crescimento, VEGF, IGF-1, TGFβ e FGF2.

A ativação do NF-κB desempenha um papel subsequente na resposta inflamatória à disfunção cardíaca e insuficiência cardíaca avançada. As vias de sinalização de NF-κB e TNF protegem o coração por pré-condicionamento isquêmico; no entanto, esse efeito protetor depende da concentração de TNF-α. Portanto, a concentração adequada de TNF-α é um fator crítico na determinação do grau de cardiopatologia. O marcador circulado no plasma, a prostaglandina D2 sintase (PTGDS), promove a sobrevivência dos cardiomiócitos. Dados integrados de diferentes estudos de DF indicam que o PDGDS pode ser um mediador do processo inflamatório na DF. A secreção desses fatores na corrente sanguínea ativa a resposta imune inata. Assim, a interação entre as vias inflamatórias e a vascularização cardíaca é um processo bidirecional. A co-coordenação desses dois processos e o papel da TRE em influenciar os aspectos imunológicos da vascularização cardíaca nunca foram explorados na DF.

O objetivo deste estudo é identificar os biomarcadores sanguíneos para detecção precoce de envolvimento cardíaco e identificação de diferentes estágios de cardiomiopatia hipertrófica (espessamento das paredes do coração) em pacientes com doença de Fabry. Serão medidos os marcadores usados ​​para avaliar a atividade da doença de Fabry, como Gb3 e Lyso Gb3. Os investigadores explorarão diferentes vias inflamatórias e fatores de crescimento teciduais secretados. Os investigadores irão analisar o papel da terapia, especialmente o seu timing e a ativação do sistema imunitário relacionado com o envolvimento cardíaco.

O estudo foi concebido para identificar o papel dos marcadores de sinalização inflamatória e dos fatores de crescimento secretados no início e na progressão da patologia cardíaca na DF.

Objetivo primário: Identificar biomarcadores sanguíneos para detecção precoce de envolvimento cardíaco e identificação de diferentes estágios da patologia da CMH em pacientes com DF.