Inflammatoriska vägar och hjärttillväxtfaktorer associerade med Fabrys sjukdom Kardiomyopati

α-Gal A katalyserar den lysosomala hydrolysen av globotriaosylceramid (Gb-3) till laktosylceramid och digalaktosylceramid (Gal-Gal-Cer) till galaktosylceramid (Gal-Cer). Bristen på detta enzym leder till en ackumulering av Gb-3, dess metabolit, globotriaosylsfingosin (Lyso-Gb-3) och Gal-Gal-Cer i lysosomer. Avsättningen av Gb-3 och Lyso-Gb-3 i myokardiet påverkar hjärtfunktionen med resulterande progressiv kardiovaskulär patologi. Gb-3-ackumulering påvisades i hjärtklaffarna, kardiomyocyterna, nerverna och kransartärerna. På cellnivå utlöser ackumulering av Gb-3 och Lyso-Gb-3 en kaskad av händelser som leder till inflammation och fibros i slutskedet. I hjärtvävnaden är Lyso-Gb-3-avsättning associerad med ökad frisättning av inflammatoriska molekyler och transformerande tillväxtfaktorer. Endomyokardiella biopsier visar infiltration av lymfocyter och makrofager, vilket indikerar att inflammation spelar en betydande roll vid hjärtskador. Sammantaget tyder ackumulerade data på att kronisk inflammation leder till multisystemisk FD-patologi. Således måste terapeutiska ingrepp, inklusive enzymersättningsterapi (ERT), påbörjas tidigt, innan processen blir irreversibel.

Separationen av reversibla stadier av hypertrofisk kardiomyopati från irreversibla stadier (1 och 2), den stora utmaningen är identifieringen av en idealisk "tipping point". Hos patienter med HCM korrelerar höjningen av de inflammatoriska markörerna NF-kB, TNF, Il-6, Il-2, TNFR1, MCP1 starkt med kardiovaskulär patologi; TNF, TNFR2 och Il-6 är emellertid specifikt förhöjda hos patienter med hjärthypertrofi.

I allmänhet motsvarar hjärthypertrofi expansionen av kranskärlen för att upprätthålla en tillräcklig tillförsel av syre och näringsämnen. Sålunda spelar aktivering av kranskärlsangiogenes och fibros en viktig roll vid hjärtvaskularisering och patologisk hypertrofi, och vävnadsombildning kan orsaka utsöndring av tillväxtfaktorer, VEGF, IGF-1, TGFβ och FGF2.

NF-KB-aktivering spelar en efterföljande roll i det inflammatoriska svaret på hjärtdysfunktion och avancerad hjärtsvikt. NF-KB- och TNF-signalvägar skyddar hjärtat genom ischemisk förkonditionering; emellertid beror denna skyddande effekt på koncentrationen av TNF-a. Därför är den lämpliga koncentrationen av TNF-a en kritisk faktor vid bestämning av graden av kardiopatologi. Plasmacirkulerad markör, prostaglandin D2-syntas (PTGDS), främjar kardiomyocytöverlevnad. Integrerade data från olika FD-studier indikerar att PDGDS kan vara en mediator av den inflammatoriska processen vid FD. Utsöndringen av dessa faktorer i blodomloppet aktiverar det medfödda immunsvaret. Således är interaktionen mellan de inflammatoriska vägarna och hjärtvaskularisering en dubbelriktad process. Samordningen av dessa två processer och rollen av ERT för att påverka immunaspekter av hjärtvaskularisering har aldrig undersökts i FD.

Syftet med denna studie är att identifiera de blodbaserade biomarkörerna för tidig upptäckt av hjärtinblandning och identifiering av olika stadier av hypertrofisk kardiomyopati (förtjockning av hjärtväggarna) hos patienter med Fabrys sjukdom. Markörerna som används för att bedöma aktiviteten hos Fabrys sjukdom som Gb3 och Lyso Gb3 kommer att mätas. Utredarna kommer att utforska olika inflammatoriska vägar och utsöndrade vävnadstillväxtfaktorer. Utredarna kommer att analysera terapins roll, särskilt dess timing och aktiveringen av immunsystemet som relaterar till hjärtinblandning.

Studien är utformad för att identifiera rollen av inflammatoriska signalmarkörer och utsöndrade tillväxtfaktorer i uppkomsten och progressionen av hjärtpatologi vid FD.

Primärt mål: Identifiera blodbaserade biomarkörer för tidig upptäckt av hjärtinblandning och identifiering av olika stadier av HCM-patologi hos patienter med FD.