新辅助 Atezo、辅助 Atezo + Beva 联合小型 HCC 射频消融：一项多中心随机 II 期试验 (AB-LATE02)
新辅助 Atezolizumab 和辅助 Atezolizumab + 贝伐珠单抗联合经皮射频消融治疗小 HCC：一项多中心随机 II 期试验
根据研究 IMbrave150 的结果，Atezolizumab + Bevacizumab 组合是 HCC 患者的一种有前途的治疗选择。
此外，肝内远处复发率高和转移机制证据的积累鼓励探索在小 HCC 经皮热消融的背景下针对肿瘤生长和转移逃逸的辅助/新辅助策略。
因此，HCC 的局部消融是测试 atezolizumab + 贝伐珠单抗联合消融的“理想”设置，目的是降低复发风险。
研究概览
详细说明
肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症死亡的第三大原因（来源：Globocan 2018）。 肝细胞癌 (HCC) 占肝癌的 80-90%。 经皮热消融 (PTA) 是极早期和早期 HCC 的有效治疗选择，连同手术切除和肝移植（EASL 临床实践指南：肝细胞癌的管理，J Hepatol 2018）。 由于其出色的耐受性，尤其是对患有门静脉高压症或患有合并症的患者，它现在在法国代表了近 70% 的“米兰”肿瘤一线治疗。 PTA 系列中局部肿瘤进展 (LTP) 的风险约为 10-20%（Nault，J Hepatol 2018；N'Kontchou 等人，Hepatology（巴尔的摩，马里兰州）2009）。 此外，PTA 的长期结果受到肝内远处复发 (IDR) 的高发生率（5 年时高达 60-80%）的影响（Nault 等人，J Hepatol 2018），正如在 HCC 后观察到的那样手术切除（EASL 临床实践指南：肝细胞癌的管理，J Hepatol 2018；Imamura 等人，J Hepatol 2003）。 尚不清楚早期 IDR（PTA 后 2-3 年）是否
强有力的科学依据和新出现的临床数据表明，血管内皮生长因子 (VEGF) / 程序性死亡配体 1 (PD-L1) 联合阻断可能对包括 HCC 在内的多种肿瘤类型具有临床益处。 因此，HCC 中的局部消融是测试 Atezolizumab + Bevacizumab 联合消融的“理想”环境。 研究人员假设 Atezolizumab + Bevacizumab 和射频消融的组合可以提高 2 年的无复发生存率 (RFS)。
这项随机多中心 II 期试验的目的是根据 HCC 实体瘤改良反应评估标准 (mRECIST)，比较实验组（阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 射频消融）与对照组（射频消融）2 年时的 RFS。 因此，这里提议使用 Atezolizumab 作为第一种新辅助剂，然后与 Bevacizumab 联合作为佐剂，理论上应该可以限制射频消融 (RFA) 的促肿瘤作用。 由于添加了生物疗法（即在实验臂中），与单独 RFA 标准程序（即在主动比较器臂中）对应的 RFS 当前速率值 45% 应该增加到至少 65%。 患者的招募时间范围设定为 36 个月，患者的随访时间范围为 5 年。 将包括 202 名患者，每组 101 名。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Wendy RENIER, PhD
- 电话号码：+33 4 67 33 52 43
- 邮箱：w-renier@chu-montpellier.fr
学习地点
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Amiens、法国
- 招聘中
- CHU Amiens
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接触：
- Eric NGUYEN-KHAC, MD
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接触：
- Thierry YZET, MD
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Angers、法国
- 招聘中
- CHU d'Angers
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接触：
- Jérôme LEBIGOT, MD
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接触：
- Frédéric OBERTI, MD
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Bondy、法国
- 招聘中
- Hôpital Jean Verdier
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接触：
- Pierre NAHON, MD
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接触：
- Olivier SEROR, MD
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Clichy、法国
- 招聘中
- Hopital Beaujon
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接触：
- Mohamed BOUATTOUR, MD
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接触：
- Maxime RONOT, MD
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Dijon、法国
- 招聘中
- CHU Dijon
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接触：
- Romaric LOFFROY, MD
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接触：
- Sylvain MANFREDI, MD
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Dijon、法国
- 招聘中
- Centre Georges François Leclerc
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接触：
- Nathalie MEJEAN, MD
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接触：
- François GHIRINGHELLI, MD
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Grenoble、法国
- 招聘中
- CHU de Grenoble
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接触：
- Thomas DECAENS, MD
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接触：
- Julien GHELFI, MD
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Lille、法国
- 尚未招聘
- CHU de Lille
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接触：
- Géraldine SERGENT, MD
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接触：
- Stéphane CATTAN, MD
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Marseille、法国
- 招聘中
- Hopital Saint Joseph
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首席研究员：
- Olivier MONNET, MD
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首席研究员：
- Xavier ADHOUTE, MD
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Montpellier、法国
- 招聘中
- CHU de Montpellier
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接触：
- Boris GUIU, MD, PhD
- 电话号码：+33 4 67 33 75 46
- 邮箱：b-guiu@chu-montpellier.fr
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接触：
- Eric ASSENAT, MD, PhD
- 电话号码：+33 4 67 33 01 37
- 邮箱：e-assenat@chu-montpellier.fr
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Nancy、法国
- 招聘中
- CHRU de Nancy
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接触：
- Valérie CROISE-LAURENT, MD
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接触：
- Jean-Pierre BRONOWICKI, MD
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Nantes、法国
- 招聘中
- CHU de Nantes
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接触：
- Yann TOUCHEFFEU, MD
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接触：
- Jérémy MEYER, MD
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Nice、法国
- 尚未招聘
- Chu de Nice
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接触：
- Patrick CHEVALLIER, MD
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接触：
- Rodolphe ANTY, MD
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Nîmes、法国
- 招聘中
- CHU Nimes
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接触：
- Julien FRANDON, MD
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接触：
- Valérie PHOUTTHASSANG, MD
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Paris、法国
- 招聘中
- Hôpital COCHIN
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接触：
- Anthony DOHAN, MD
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接触：
- Clémence HOLLANDE, MD
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Perpignan、法国
- 招聘中
- CH Perpignan
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接触：
- Faiza Khemissa, MD
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接触：
- Geoffroy FAROUIL, MD
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Poitiers、法国
- 招聘中
- CHU de Poitiers
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接触：
- Jean-Pierre TASU, MD
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接触：
- Claire BOYER, MD
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Rennes、法国
- 招聘中
- CHU de Rennes
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接触：
- Vanessa BRUN, MD
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接触：
- Thomas UGUEN, MD
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Villejuif、法国
- 招聘中
- Institut Gustave Roussy
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接触：
- Thierry DE BAERE, MD
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接触：
- Valérie Boige, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的男性或女性患者
- 基于影像学的 HCC 诊断（EASL 指南）
经多学科委员会评估符合消融条件的 HCC 患者：
- 所有 HCC 结节
- 1-3 个 HCC 结节
- 根据修改后的 RECIST 标准，通过磁共振成像 (MRI) 至少有一处可测量的单维病灶
- 肝功能状态 Child-Pugh A 级
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 1
通过以下实验室测试评估的足够的骨髓、肝和肾功能：
- 血红蛋白 > 8.5 克/分升
- 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3
- 血小板计数 ≥ 50,000/ mm3
- 总胆红素≤ 2 mg/dL (ou ≤ 34 µmol/ L)。
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 5 x 正常上限 (ULN)
- 血清肌酐≤ 1.5 x ULN
- 脂肪酶 ≤ 2 x ULN
- 凝血酶原时间 > 50%
- 肾小球滤过率 (GFR) ≥ 35 mL/min/1.73 平方米
- 预期寿命≥3个月
- 有生育能力的女性和男性必须同意使用适当的避孕措施
- 加入社会保障体系的患者
排除标准：
- 对消融或阿特珠单抗或贝伐珠单抗有禁忌症的患者
- 禁忌对比剂静脉注射钆或碘酸盐的患者
- 有 MRI 禁忌症的患者
- 既往肝移植
- Child-Pugh B 或 C
- 混合组织学（HCC和胆管癌，即肝胆管癌）的患者，如果可以进行活检
- 当前或近期（研究治疗开始前 10 天以内）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗（而非预防）目的。 如果药物活性导致 INR < 1.5 x ULN 且 APTT 在研究治疗开始前 14 天内处于正常范围内，则允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝。 对于预防性使用抗凝剂或溶栓疗法，可以使用当地标签描述的批准剂量。
- 当前或近期（研究治疗开始前 ≤ 10 天）使用阿司匹林（> 325 mg/天）或使用氯吡格雷、双嘧啶、噻氯匹定或西洛他唑治疗。
自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：
- 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
- 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：
- 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积。
- 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇。
- 没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性恶化。
在开始研究治疗前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究期间需要全身免疫抑制药物治疗治疗，但以下情况除外：
- 接受过急性低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次脉冲剂量的全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得医学监测确认后才有资格参加研究。
- 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
- 基线成像显示门静脉侵犯，无论其范围如何
- 先前的化疗栓塞或放射栓塞。
- 有肝外转移的患者，无论是否接受过治疗。 1个肺结节（
- 病理学证明有微血管或大血管浸润的 HCC 既往手术。
- HCC 的既往全身治疗，特别是靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的药物（包括靶向 PD-1、PD-L1 或 PD-L2、分化簇 137 (CD137) 或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原（CTLA- 4)).
- HBV 感染不受控制且病毒载量超过 500 IU/mL 的患者。
- 未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张出血或出血风险高。 患者必须接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD)，并且所有大小的静脉曲张（从小到大）都必须在入组前根据当地护理标准进行评估和治疗。 研究治疗开始前 6 个月内接受过 EGD 的患者无需重复该程序
- 除了 HCC 以外的肿瘤的既往史或并发史，子宫颈原位癌和/或非黑色素瘤皮肤癌和浅表性膀胱肿瘤除外。 允许任何在进入研究前 3 年以上已治愈的癌症
- 已知病史或有症状的脑膜肿瘤
- 3 级（重度）高血压 ≥160 和/或 ≥100 mmHG（收缩压和舒张压，根据 NCI-CTCAE v5.0）
- 嗜铬细胞瘤患者
- 持续感染：如果不存在活跃复制（HBV 复制低于 500 IU/mL），则允许感染乙型肝炎；如果不需要抗病毒治疗，则允许感染丙型肝炎
- 入组前 30 天内临床显着出血 NCI-CTCAE 版本 5.0 ≥ 3 级（需要输血）
- 入组前6个月内有动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外、深静脉血栓或肺栓塞
- 任何可能危及患者安全和/或他对研究方案和后续程序的依从性的心理、家庭、社会学、地理或疾病或医疗状况
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史
- 需要药物治疗的癫痫症
- 不愈合的伤口、溃疡或骨折
- 母乳喂养
- 怀孕
- 无行为能力（在押或监护下的人）
- 被剥夺自由的主体（通过司法或行政决定）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：射频消融前新辅助阿特朱单抗，然后辅助阿特朱单抗 + 贝伐珠单抗
新辅助 atezolizumab 和辅助 atezolizumab + 贝伐珠单抗联合经皮射频消融
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Atezolizumab 1200mg 将在每个周期（每 3 周）的第 1 天以静脉输注的形式在新辅助治疗中给药，共 2 个周期。
初始剂量将在 60 (± 15) 分钟内输送，如果耐受，后续输注可在 30 (± 10) 分钟内输送。
其他名称：
允许使用任何 RFA 系统（单针/多针、单极或多双极）。
微波消融或不可逆电穿孔是不允许的。
贝伐珠单抗 15 mg/kg 将在每 3 周周期的第 1 天作为辅助静脉输注给药，最多 15 个周期。
初始剂量将在 90 分钟（±15 分钟）内输送，如果耐受，后续输注可在 60（±10）分钟内输送，然后在 30（±10）分钟内输送。
其他名称：
Atezolizumab 1200 mg 将在每个周期（每 3 周）的第 1 天作为辅助静脉输注给药，最多 15 个周期。
剂量将在 30 (± 10) 分钟内递送。
其他名称：
|
|
有源比较器：经皮射频消融
经皮射频消融，标准治疗
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允许使用任何 RFA 系统（单针/多针、单极或多双极）。
微波消融或不可逆电穿孔是不允许的。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
无复发生存
大体时间：随机分组后 2 年
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主要结果是比较接受射频消融治疗的患者与接受新辅助阿特珠单抗治疗的患者的无复发生存期，然后进行射频消融治疗，然后进行辅助阿特珠单抗和贝伐珠单抗治疗。复发情况由当地研究人员评估。
|
随机分组后 2 年
|
合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Boris GUIU, MD, PhD、University Hospital, Montpellier
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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阿特珠单抗（新辅助）的临床试验
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University of Southern CaliforniaNational Cancer Institute (NCI); Genentech, Inc.招聘中IVA 期肺癌 AJCC v8 | IVB 期肺癌 AJCC v8 | 肺非小细胞癌 | III 期肺癌 AJCC v8 | IV 期肺癌 AJCC v8 | II 期肺癌 AJCC v8 | IIA 期肺癌 AJCC v8 | IIB 期肺癌 AJCC v8 | IIIA 期肺癌 AJCC v8 | IIIB 期肺癌 AJCC v8 | IIIC 期肺癌 AJCC v8美国
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