Atezo neoadiuvante, adiuvante Atezo + Beva in combinazione con ablazione RF di piccoli HCC: uno studio multicentrico randomizzato di fase II (AB-LATE02)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
2. Diagnostica dell'HCC basata sull'imaging (linee guida EASL)

3. Pazienti con HCC eleggibili per l'ablazione valutati dal consiglio multidisciplinare:

   • Tutti i noduli HCC
   • 1-3 noduli di HCC
4. Almeno una lesione unidimensionale misurabile mediante risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri RECIST modificati
5. Stato della funzionalità epatica Child-Pugh Classe A
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

7. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti esami di laboratorio:

   • Emoglobina > 8,5 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3
   • Conta piastrinica ≥ 50.000/ mm3
   • Bilirubina totale ≤ 2 mg/dL (ou ≤ 34 µmol/L).
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Lipasi ≤ 2 x ULN
   • Tempo di protrombina > 50%
   • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 35 mL/min/1,73 m2
8. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
9. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata
10. Pazienti iscritti ad un Sistema di Previdenza Sociale

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con controindicazioni all'ablazione o atezolizumab o bevacizumab
2. Pazienti con controindicazione all'iniezione endovenosa di mezzo di contrasto con gadolinio o iodato
3. Pazienti con controindicazione alla risonanza magnetica
4. Precedente trapianto di fegato
5. Child-Pugh B o C
6. Pazienti con istologia mista (HCC e colangiocarcinoma, ovvero epatocolangiocarcinoma), se è disponibile una biopsia
7. - Uso attuale o recente (≤ 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico). L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR <1,5 x ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Per l'uso profilattico di anticoagulanti o terapie trombolitiche, può essere utilizzata la dose approvata descritta dall'etichetta locale.
8. - Uso attuale o recente (≤10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o trattamento con clopidogrel, dipiramidolo, ticlopidina o cilostazolo.

9. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

   1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
   2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

   3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
      • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richiede psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali.

10. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio trattamento, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose singola di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del Medical Monitor.
    • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
11. Invasione della vena porta, qualunque sia la sua estensione, mostrata all'imaging di base
12. Precedente chemioembolizzazione o radioembolizzazione.
13. Pazienti con metastasi extraepatiche, precedentemente trattate o meno. Un nodulo polmonare (
14. Precedenti interventi chirurgici di HCC con invasione micro o macrovascolare dimostrati a livello patologico.
15. Precedente trattamento sistemico per HCC, in particolare agenti mirati alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint (inclusi quelli mirati a PD-1, PD-L1 o PD-L2, cluster di differenziazione 137 (CD137) o antigene citotossico dei linfociti T (CTLA- 4)).
16. Pazienti con infezione da HBV non controllata e carica virale superiore a 500 UI/mL.
17. Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento. I pazienti devono sottoporsi a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento. I pazienti che sono stati sottoposti a un EGD entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio non devono ripetere la procedura
18. Storia passata o concomitante di neoplasia diversa dall'HCC, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina e/o del cancro della pelle non melanoma e dei tumori superficiali della vescica. È consentito qualsiasi cancro trattato in modo curativo> 3 anni prima dell'ingresso nello studio
19. Storia nota o tumori meningei sintomatici
20. Ipertensione di grado 3 (grave) ≥160 e/o ≥100 mmHG (sistolica e diastolica, secondo NCI-CTCAE v5.0)
21. Pazienti con feocromocitoma
22. Infezione in corso: l'epatite B è consentita se non è presente alcuna replicazione attiva (replicazione dell'HBV inferiore a 500 UI/mL) o l'epatite C è consentita se non è richiesto alcun trattamento antivirale
23. Sanguinamento clinicamente significativo NCI-CTCAE versione 5.0 ≥ Grado 3 entro 30 giorni prima dell'arruolamento (trasfusione indicata)
24. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'arruolamento
25. Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica, geografica o di malattia o medica che possa mettere a repentaglio la sicurezza del paziente e/o la sua conformità al protocollo dello studio e alla procedura di follow-up
26. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
27. Disturbo convulsivo che richiede farmaci
28. Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea
29. Allattamento al seno
30. Gravidanza
31. Incapacità legale (persone in custodia o sotto tutela)
32. Soggetto privato della libertà (per decisione giudiziaria o amministrativa)