Neoadjuvantes Atezo, adjuvantes Atezo + Beva kombiniert mit RF-Ablation von kleinem HCC: eine multizentrische randomisierte Phase-II-Studie (AB-LATE02)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre alt
2. Diagnostik des HCC basierend auf Bildgebung (EASL-Richtlinien)

3. Patienten mit HCC, die für eine Ablation geeignet sind, wie von einem multidisziplinären Gremium beurteilt:

   • Alle HCC-Knoten
   • 1-3 HCC-Knötchen
4. Mindestens eine eindimensional messbare Läsion mittels Magnetresonanztomographie (MRT) nach modifizierten RECIST-Kriterien
5. Leberfunktionsstatus Child-Pugh-Klasse A
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

7. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch die folgenden Labortests festgestellt:

   • Hämoglobin > 8,5 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3
   • Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl (ou ≤ 34 µmol/l).
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Lipase ≤ 2 x ULN
   • Prothrombinzeit > 50 %
   • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 35 ml/min/1,73 m2
8. Lebenserwartung ≥ 3 Monate
9. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Verhütung zustimmen
10. Patienten, die einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sind

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Kontraindikationen für eine Ablation oder Atezolizumab oder Bevacizumab
2. Patienten mit Kontraindikation zur intravenösen Kontrastmittelinjektion entweder Gadolinium oder Jodat
3. Patienten mit Kontraindikation für MRT
4. Vorherige Lebertransplantation
5. Child-Pugh B oder C
6. Patienten mit gemischter Histologie (HCC und Cholangiokarzinom, insbesondere Hepatocholangiokarzinom), wenn eine Biopsie verfügbar ist
7. Aktuelle oder kürzliche (≤ 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken. Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Wirkstoffs zu einem INR < 1,5 x ULN führt und die aPTT innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung innerhalb der normalen Grenzen liegt. Zur prophylaktischen Anwendung von Antikoagulanzien oder thrombolytischen Therapien kann die zugelassene Dosis, wie auf dem örtlichen Etikett beschrieben, verwendet werden.
8. Aktuelle oder kürzliche (≤10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Clopidogrel, Dipyramidol, Ticlopidin oder Cilostazol.

9. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
   2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

   3. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
      • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
      • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erfordern.

10. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studie Behandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des medizinischen Monitors eingeholt wurde.
    • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
11. Pfortaderinvasion, unabhängig von ihrem Ausmaß, gezeigt in der Ausgangsbildgebung
12. Vorherige Chemoembolisation oder Radioembolisation.
13. Patienten mit extrahepatischen Metastasen, entweder vorbehandelt oder nicht. Ein Lungenknoten (
14. Vorherige Operation eines HCC mit mikro- oder makrovaskulärer Invasion, nachgewiesen in der Pathologie.
15. Vorherige systemische Behandlung von HCC, insbesondere Wirkstoffe, die auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen (einschließlich solcher, die auf PD-1, PD-L1 oder PD-L2, Differenzierungscluster 137 (CD137) oder zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen (CTLA- 4)).
16. Patienten mit unkontrollierter HBV-Infektion und Viruslast über 500 IE/ml.
17. Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko. Die Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen, und alle Größen von Varizen (klein bis groß) müssen vor der Aufnahme gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen
18. Frühere oder gleichzeitige Vorgeschichte von anderen Neoplasmen als HCC, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses und/oder Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächlichen Blasentumoren. Jede Krebserkrankung, die > 3 Jahre vor Studienbeginn kurativ behandelt wurde, ist zulässig
19. Bekannte Vorgeschichte oder symptomatische meningeale Tumoren
20. Grad 3 (schwere) Hypertonie ≥ 160 und/oder ≥ 100 mmHG (systolisch und diastolisch, gemäß NCI-CTCAE v5.0)
21. Patienten mit Phäochromozytom
22. Andauernde Infektion: Hepatitis B ist erlaubt, wenn keine aktive Replikation vorhanden ist (HBV-Replikation unter 500 IE/ml) oder Hepatitis C ist erlaubt, wenn keine antivirale Behandlung erforderlich ist
23. Klinisch signifikante Blutung NCI-CTCAE Version 5.0 ≥ Grad 3 innerhalb von 30 Tagen vor Aufnahme (Transfusion angezeigt)
24. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
25. Alle psychologischen, familiären, soziologischen, geografischen oder Krankheits- oder Gesundheitszustände, die die Sicherheit des Patienten und/oder seine Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeverfahrens gefährden könnten
26. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
27. Anfallsleiden, das Medikamente erfordert
28. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
29. Stillen
30. Schwangerschaft
31. Geschäftsunfähigkeit (Personen in Haft oder unter Vormundschaft)
32. Der Freiheit entzogenes Subjekt (durch gerichtliche oder behördliche Entscheidung)