Neoadjuvant Atezo, Adjuvant Atezo + Beva kombinert med RF-ablasjon av små HCC: en multisenter randomisert fase II-forsøk (AB-LATE02)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år
2. Diagnostikk av HCC basert på bildediagnostikk (EASL-retningslinjer)

3. Pasienter med HCC kvalifisert for ablasjon vurdert av tverrfaglig styre:

   • Alle HCC-knuter
   • 1-3 knuter av HCC
4. Minst én endimensjonal målbar lesjon ved magnetisk resonansavbildning (MRI) i henhold til modifiserte RECIST-kriterier
5. Leverfunksjonsstatus Child-Pugh klasse A
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1

7. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon vurdert ved følgende laboratorietester:

   • Hemoglobin > 8,5 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
   • Blodplateantall ≥ 50 000/ mm3
   • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL (ou ≤ 34 µmol/L).
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Lipase ≤ 2 x ULN
   • Protrombintid > 50 %
   • Glomerulær filtreringshastighet (GFR) ≥ 35 ml/min/1,73 m2
8. Forventet levealder ≥ 3 måneder
9. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon
10. Pasienter tilknyttet et trygdesystem

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med kontraindikasjoner mot ablasjon eller atezolizumab eller bevacizumab
2. Pasienter med kontraindikasjon for kontrastmiddel intravenøs injeksjon enten gadolinium eller jod
3. Pasienter med kontraindikasjon mot MR
4. Tidligere levertransplantasjon
5. Child-Pugh B eller C
6. Pasienter med blandet histologi (HCC og kolangiokarsinom, nemlig hepatocholangiokarsinom), hvis en biopsi er tilgjengelig
7. Nåværende eller nylig (≤ 10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål. Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venetilgangsutstyr er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 x ULN og aPTT er innenfor normale grenser innen 14 dager før oppstart av studiebehandling. For profylaktisk bruk av antikoagulantia eller trombolytiske terapier, kan den godkjente dosen som beskrevet av lokal etikett brukes.
8. Nåværende eller nylig (≤10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med klopidogrel, dipyramidol, tiklopidin eller cilostazol.

9. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

   1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
   2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

   3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
      • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider.

10. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering under studien behandling, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at Medical Monitor-bekreftelse er innhentet.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
11. Portalveneinvasjon, uansett omfang, vist på baseline-avbildning
12. Tidligere kjemo-embolisering eller radio-embolisering.
13. Pasienter med ekstrahepatiske metastaser, enten tidligere behandlet eller ikke. En lungeknute (
14. Tidligere kirurgi av HCC med mikro- eller makrovaskulær invasjon demonstrert ved patologi.
15. Tidligere systemisk behandling for HCC, spesielt midler rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier (inkludert de som er rettet mot PD-1, PD-L1 eller PD-L2, cluster of differentiation 137 (CD137), eller cytotoksisk T-lymfocyttantigen (CTLA- 4)).
16. Pasienter med ukontrollert HBV-infeksjon og virusmengde over 500 IE/ml.
17. Ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høy risiko for blødning. Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før registrering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling trenger ikke å gjenta prosedyren
18. Tidligere eller samtidig historie med annen neoplasma enn HCC, bortsett fra in-situ karsinom i livmorhalsen og/eller ikke-melanom hudkreft og overfladiske blæresvulster. Enhver kreft behandlet kurativt > 3 år før studiestart er tillatt
19. Kjent historie eller symptomatiske meningeale svulster
20. Grad 3 (alvorlig) hypertensjon ≥160 og/eller ≥100 mmHG (systolisk og diastolisk, i henhold til NCI-CTCAE v5.0)
21. Pasienter med feokromocytom
22. Pågående infeksjon: Hepatitt B er tillatt hvis ingen aktiv replikasjon er tilstede (HBV-replikasjon under 500 IE/ml) eller hepatitt C er tillatt hvis ingen antiviral behandling er nødvendig
23. Klinisk signifikant blødning NCI-CTCAE versjon 5.0 ≥ Grad 3 innen 30 dager før innmelding (transfusjon indisert)
24. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke, dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før påmelding
25. Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk, geografisk eller sykdom eller medisinsk tilstand som kan sette sikkerheten til pasienten og/eller hans overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsprosedyren i fare
26. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
27. Anfallslidelse som krever medisinering
28. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
29. Amming
30. Svangerskap
31. Juridisk inhabilitet (personer i varetekt eller under vergemål)
32. Frihetsberøvet Subjekt (ved rettslig eller administrativ avgjørelse)