Neoadjuvante Atezo, adjuvante Atezo + Beva gecombineerd met RF-ablatie van kleine HCC: een multicenter gerandomiseerde fase II-studie (AB-LATE02)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar
2. Diagnostiek van HCC op basis van beeldvorming (EASL-richtlijnen)

3. Patiënten met HCC die in aanmerking komen voor ablatie zoals beoordeeld door de multidisciplinaire raad:

   • Alle HCC knobbeltjes
   • 1-3 knobbeltjes HCC
4. Ten minste één eendimensionale meetbare laesie door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens gewijzigde RECIST-criteria
5. Leverfunctiestatus Child-Pugh Klasse A
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤ 1

7. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld door de volgende laboratoriumtesten:

   • Hemoglobine > 8,5 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/ mm3
   • Totaal bilirubine ≤ 2 mg/dl (of ≤ 34 µmol/l).
   • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
   • Lipase ≤ 2 x ULN
   • Protrombinetijd > 50%
   • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 35 ml/min/1,73 m2
8. Levensverwachting ≥ 3 maanden
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken
10. Patiënten aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met contra-indicaties voor ablatie of atezolizumab of bevacizumab
2. Patiënten met een contra-indicatie voor intraveneuze contrastmiddelinjectie, gadolinium of jodaat
3. Patiënten met een contra-indicatie voor MRI
4. Eerdere levertransplantatie
5. Kind-Pugh B of C
6. Patiënten met gemengde histologie (HCC en cholangiocarcinoom, namelijk hepatocholangiocarcinoom), als er een biopsie beschikbaar is
7. Huidig ​​of recent (≤ 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische (in tegenstelling tot profylactische) doeleinden. Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan ​​op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 x ULN en aPTT binnen de normale limieten valt binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Voor profylactisch gebruik van anticoagulantia of trombolytische therapieën kan de goedgekeurde dosis zoals beschreven op het lokale etiket worden gebruikt.
8. Huidig ​​of recent (≤10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of behandeling met clopidogrel, dipyramidol, ticlopidine of cilostazol.

9. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

   1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
   2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

   3. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
      • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
      • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn.

10. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie behandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door Medical Monitor is verkregen.
    • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
11. Poortaderinvasie, ongeacht de omvang, weergegeven op baseline-beeldvorming
12. Eerdere chemo-embolisatie of radio-embolisatie.
13. Patiënten met extrahepatische metastasen, al dan niet eerder behandeld. Een longknobbeltje (
14. Voorafgaande chirurgie van HCC met micro- of macrovasculaire invasie aangetoond bij pathologie.
15. Voorafgaande systemische behandeling voor HCC, in het bijzonder middelen gericht op T-celcostimulatie of checkpointroutes (waaronder middelen gericht op PD-1, PD-L1 of PD-L2, cluster van differentiatie 137 (CD137) of cytotoxisch T-lymfocytenantigeen (CTLA- 4)).
16. Patiënten met een ongecontroleerde HBV-infectie en een virale belasting van meer dan 500 IE/ml.
17. Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Patiënten moeten een esophagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan, en varices van alle groottes (klein tot groot) moeten voorafgaand aan inschrijving worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard. Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen
18. Voorgeschiedenis van ander neoplasma dan HCC, behalve voor in-situ carcinoom van de cervix uteri en/of niet-melanoom huidkanker en oppervlakkige blaastumoren. Elke vorm van kanker die > 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie curatief is behandeld, is toegestaan
19. Bekende geschiedenis of symptomatische meningeale tumoren
20. Graad 3 (ernstige) hypertensie ≥160 en/of ≥100 mmHG (systolisch en diastolisch, volgens NCI-CTCAE v5.0)
21. Patiënten met feochromocytoom
22. Lopende infectie: Hepatitis B is toegestaan ​​als er geen actieve replicatie aanwezig is (HBV-replicatie lager dan 500 IE/ml) of Hepatitis C is toegestaan ​​als er geen antivirale behandeling nodig is
23. Klinisch significante bloeding NCI-CTCAE versie 5.0 ≥ Graad 3 binnen 30 dagen voor inschrijving (transfusie geïndiceerd)
24. Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident, diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór inschrijving
25. Elke psychologische, familiale, sociologische, geografische of ziekte of medische aandoening die de veiligheid van de patiënt en/of zijn naleving van het studieprotocol en de follow-upprocedure in gevaar kan brengen
26. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
27. Convulsiestoornis waarvoor medicatie nodig is
28. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
29. Borstvoeding
30. Zwangerschap
31. Wettelijke onbekwaamheid (personen in bewaring of onder curatele)
32. Van vrijheid beroofd Onderwerp (door gerechtelijke of administratieve beslissing)