Neoadjuvante Atezo, Adjuvante Atezo + Beva combinado com ablação por RF de CHC pequeno: um estudo multicêntrico randomizado de Fase II (AB-LATE02)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade
2. Diagnóstico de HCC com base em imagens (diretrizes da EASL)

3. Pacientes com CHC elegíveis para ablação conforme avaliação por conselho multidisciplinar:

   • Todos os nódulos de CHC
   • 1-3 nódulos de CHC
4. Pelo menos uma lesão unidimensional mensurável por ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios RECIST modificados
5. Estado da função hepática Child-Pugh Classe A
6. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

7. Função adequada da medula óssea, hepática e renal, avaliada pelos seguintes exames laboratoriais:

   • Hemoglobina > 8,5 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3
   • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3
   • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (ou ≤ 34 µmol/ L).
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 5 x limite superior do normal (LSN)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Lipase ≤ 2 x LSN
   • Tempo de protrombina > 50%
   • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 35 mL/min/1,73 m2
8. Expectativa de vida ≥ 3 meses
9. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados
10. Doentes inscritos num Sistema de Segurança Social

Critério de exclusão:

1. Pacientes com contraindicações para ablação ou atezolizumabe ou bevacizumabe
2. Pacientes com contraindicação para injeção intravenosa de meio de contraste gadolínio ou iodado
3. Pacientes com contra-indicação para ressonância magnética
4. Transplante hepático prévio
5. Child-Pugh B ou C
6. Doentes com histologia mista (CHC e colangiocarcinoma, nomeadamente hepatocolangiocarcinoma), se houver biópsia disponível
7. Uso atual ou recente (≤ 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parenterais de dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos). A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a atividade do agente resulte em um INR < 1,5 x LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Para uso profilático de anticoagulantes ou terapias trombolíticas, pode ser usada a dose aprovada conforme descrito na bula local.
8. Uso atual ou recente (≤10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento com clopidogrel, dipiramidol, ticlopidina ou cilostazol.

9. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

   1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
   2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

   3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
      • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência.

10. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o estudo tratamento, com as seguintes exceções:

    • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dosagem ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do Monitor Médico ter sido obtida.
    • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
11. Invasão da veia porta, qualquer que seja sua extensão, mostrada na imagem de linha de base
12. Quimioembolização prévia ou radioembolização.
13. Pacientes com metástases extra-hepáticas, previamente tratadas ou não. Um nódulo pulmonar (
14. Cirurgia prévia de CHC com invasão micro ou macrovascular demonstrada na patologia.
15. Tratamento sistêmico prévio para CHC, em particular agentes direcionados à co-estimulação de células T ou vias de checkpoint (incluindo aqueles direcionados a PD-1, PD-L1 ou PD-L2, agrupamento de diferenciação 137 (CD137) ou antígeno de linfócito T citotóxico (CTLA- 4)).
16. Pacientes com infecção VHB não controlada e carga viral acima de 500 UI/mL.
17. Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento. Os pacientes devem passar por uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes da inscrição. Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo não precisam repetir o procedimento
18. História pregressa ou concomitante de neoplasia diferente de CHC, exceto carcinoma in situ do colo do útero e/ou câncer de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga. Qualquer câncer tratado curativamente > 3 anos antes da entrada no estudo é permitido
19. História conhecida ou tumores meníngeos sintomáticos
20. Hipertensão de grau 3 (grave) ≥160 e/ou ≥100 mmHG (sistólica e diastólica, de acordo com NCI-CTCAE v5.0)
21. Pacientes com feocromocitoma
22. Infecção contínua: Hepatite B é permitida se não houver replicação ativa (replicação do HBV abaixo de 500 UI/mL) ou Hepatite C é permitida se nenhum tratamento antiviral for necessário
23. Sangramento clinicamente significativo NCI-CTCAE versão 5.0 ≥ Grau 3 dentro de 30 dias antes da inscrição (transfusão indicada)
24. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes da inscrição
25. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica, geográfica ou doença ou médica que possa comprometer a segurança do paciente e/ou sua adesão ao protocolo do estudo e procedimento de acompanhamento
26. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
27. Distúrbio convulsivo que requer medicação
28. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
29. Amamentação
30. Gravidez
31. Incapacidade legal (pessoas sob custódia ou tutela)
32. Privado de liberdade Sujeito (por decisão judicial ou administrativa)