Неоадъювантная атезо, адъювантная атезо + Бева в сочетании с радиочастотной аблацией небольшого ГЦК: многоцентровое рандомизированное исследование фазы II (AB-LATE02)

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
2. Диагностика ГЦР на основе визуализации (рекомендации EASL)

3. Пациенты с ГЦК, подходящие для аблации, по оценке междисциплинарного совета:

   • Все узлы ГЦК
   • 1-3 узла ГЦК
4. По крайней мере, одно одномерное измеримое поражение с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с модифицированными критериями RECIST.
5. Статус функции печени Класс А по Чайлд-Пью
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 1

7. Адекватная функция костного мозга, печени и почек по данным следующих лабораторных исследований:

   • Гемоглобин > 8,5 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
   • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3
   • Общий билирубин ≤ 2 мг/дл (ou ≤ 34 мкмоль/л).
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 x верхний предел нормы (ВГН)
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
   • Липаза ≤ 2 х ВГН
   • Протромбиновое время > 50%
   • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 35 мл/мин/1,73 м2
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
9. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции.
10. Пациенты, связанные с системой социального обеспечения

Критерий исключения:

1. Пациенты с противопоказаниями к аблации или атезолизумабу или бевацизумабу
2. Пациенты с противопоказаниями к внутривенному введению контрастного вещества либо гадолиния, либо йода.
3. Пациенты с противопоказаниями к МРТ
4. Предшествующая трансплантация печени
5. Чайлд-Пью B или C
6. Пациенты со смешанной гистологией (ГЦК и холангиокарцинома, а именно гепатохолангиокарцинома), если доступна биопсия
7. Текущее или недавнее (≤ 10 дней до начала исследуемого лечения) использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических (в отличие от профилактических) целях. Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО < 1,5 x ВГН и АЧТВ находится в пределах нормы в течение 14 дней до начала исследуемого лечения. Для профилактического использования антикоагулянтов или тромболитической терапии можно использовать утвержденную дозу, указанную на местной этикетке.
8. Текущее или недавнее (≤10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (> 325 мг/сут) или лечение клопидогрелом, дипирамидолом, тиклопидином или цилостазолом.

9. Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

   1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

   3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами.

10. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследования лечения, за следующими исключениями:

    • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения от медицинского монитора.
    • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
11. Инвазия воротной вены, независимо от ее степени, показанная на исходной визуализации
12. Предшествующая химиоэмболизация или радиоэмболизация.
13. Пациенты с внепеченочными метастазами, ранее леченные или нелеченные. Один легочный узел (
14. Предшествующее оперативное вмешательство по поводу ГЦК с микро- или макроваскулярной инвазией, продемонстрированной при патологии.
15. Предшествующее системное лечение ГЦК, в частности, агенты, нацеленные на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек (включая те, которые нацелены на PD-1, PD-L1 или PD-L2, кластер дифференцировки 137 (CD137) или антиген цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA- 4)).
16. Пациенты с неконтролируемой инфекцией ВГВ и вирусной нагрузкой выше 500 МЕ/мл.
17. Нелеченый или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или высоким риском кровотечения. Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), и все размеры варикозного расширения вен (от малого до большого) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, не нужно повторять процедуру.
18. Наличие в анамнезе или параллельной опухоли, отличной от ГЦК, за исключением карциномы in situ шейки матки и/или немеланомного рака кожи и поверхностных опухолей мочевого пузыря. Разрешен любой рак, пролеченный более чем за 3 года до включения в исследование.
19. Известный анамнез или симптоматические менингеальные опухоли
20. 3-я степень (тяжелая) артериальная гипертензия ≥160 и/или ≥100 мм рт.ст. (систолическое и диастолическое, согласно NCI-CTCAE v5.0)
21. Пациенты с феохромоцитомой
22. Текущая инфекция: разрешен гепатит B, если нет активной репликации (репликация HBV ниже 500 МЕ/мл), или гепатит C разрешен, если противовирусное лечение не требуется.
23. Клинически значимое кровотечение NCI-CTCAE версии 5.0 ≥ степени 3 в течение 30 дней до включения в исследование (показано переливание)
24. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 6 месяцев до включения в исследование
25. Любое психологическое, семейное, социологическое, географическое или медицинское состояние, которое может поставить под угрозу безопасность пациента и/или соблюдение им протокола исследования и процедуры последующего наблюдения.
26. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
27. Судорожное расстройство, требующее медикаментозного лечения
28. незаживающая рана, язва или перелом кости
29. Грудное вскармливание
30. Беременность
31. Недееспособность (лица, находящиеся под стражей или под опекой)
32. Лишен свободы Субъект (по судебному или административному решению)