Neoadjuvant Atezo, Adjuvant Atezo + Beva kombinerat med RF-ablation av små HCC: en multicenter randomiserad fas II-studie (AB-LATE02)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år
2. Diagnostik av HCC baserat på bildbehandling (EASL-riktlinjer)

3. Patienter med HCC berättigade till ablation enligt bedömning av multidisciplinär styrelse:

   • Alla HCC-knölar
   • 1-3 knölar av HCC
4. Minst en endimensionell mätbar lesion med magnetisk resonanstomografi (MRI) enligt modifierade RECIST-kriterier
5. Leverfunktionsstatus Child-Pugh klass A
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1

7. Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av följande laboratorietester:

   • Hemoglobin > 8,5 g/dL
   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1500/mm3
   • Trombocytantal ≥ 50 000/mm3
   • Totalt bilirubin ≤ 2 mg/dL (ou ≤ 34 µmol/L).
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 5 x övre normalgräns (ULN)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Lipas ≤ 2 x ULN
   • Protrombintid > 50 %
   • Glomerulär filtreringshastighet (GFR) ≥ 35 ml/min/1,73 m2
8. Förväntad livslängd ≥ 3 månader
9. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel
10. Patienter som är anslutna till ett socialförsäkringssystem

Exklusions kriterier:

1. Patienter med kontraindikationer mot ablation eller atezolizumab eller bevacizumab
2. Patienter med kontraindikation för kontrastmedel intravenös injektion antingen gadolinium eller jod
3. Patienter med kontraindikation för MRT
4. Tidigare levertransplantation
5. Child-Pugh B eller C
6. Patienter med blandad histologi (HCC och kolangiokarcinom, nämligen hepatocholangiokarcinom), om en biopsi finns tillgänglig
7. Pågående eller nyligen (≤ 10 dagar före påbörjad studiebehandling) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel i terapeutiskt (i motsats till profylaktiskt) syfte. Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos anordningar för venös tillgång är tillåten förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR < 1,5 x ULN och aPTT är inom normala gränser inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. För profylaktisk användning av antikoagulantia eller trombolytiska terapier kan den godkända dosen som beskrivs av den lokala etiketten användas.
8. Pågående eller nyligen (≤10 dagar före påbörjad studiebehandling) användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med klopidogrel, dipyramidol, tiklopidin eller cilostazol.

9. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom eller multipel skleros, med följande undantag:

   1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
   2. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien.

   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

      • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan.
      • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.
      • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider.

10. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-α-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studien behandling, med följande undantag:

    • Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter att Medical Monitor-bekräftelse har erhållits.
    • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
11. Portalveninvasion, oavsett dess omfattning, visas på baslinjeavbildning
12. Föregående kemoembolisering eller radioembolisering.
13. Patienter med extrahepatiska metastaser, antingen tidigare behandlade eller inte. En lungknöl (
14. Tidigare operation av HCC med mikro- eller makrovaskulär invasion påvisades vid patologi.
15. Tidigare systemisk behandling för HCC, i synnerhet medel som är inriktade på T-cellssamstimulering eller kontrollpunktsvägar (inklusive de som är inriktade på PD-1, PD-L1 eller PD-L2, kluster av differentiering 137 (CD137), eller cytotoxiskt T-lymfocytantigen (CTLA- 4)).
16. Patienter med okontrollerad HBV-infektion och virusmängd över 500 IE/ml.
17. Obehandlade eller ofullständigt behandlade esofagus- och/eller magvaricer med blödning eller hög risk för blödning. Patienter måste genomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), och alla storlekar av varicer (små till stora) måste bedömas och behandlas enligt lokal vårdstandard innan inskrivning. Patienter som har genomgått en EGD inom 6 månader efter påbörjad studiebehandling behöver inte upprepa proceduren
18. Tidigare eller samtidig historia av annan neoplasm än HCC, med undantag för in-situ karcinom i livmoderhalsen och/eller icke-melanom hudcancer och ytliga blåstumörer. All cancer som behandlas kurativt > 3 år före studiestart är tillåten
19. Känd historia eller symtomatiska meningeala tumörer
20. Grad 3 (svår) hypertoni ≥160 och/eller ≥100 mmHG (systolisk och diastolisk, enligt NCI-CTCAE v5.0)
21. Patienter med feokromocytom
22. Pågående infektion: Hepatit B är tillåtet om ingen aktiv replikation finns (HBV-replikation under 500 IE/ml) eller hepatit C är tillåten om ingen antiviral behandling krävs
23. Kliniskt signifikant blödning NCI-CTCAE version 5.0 ≥ Grad 3 inom 30 dagar före inskrivning (transfusion indicerat)
24. Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka, djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före inskrivning
25. Varje psykologiskt, familjärt, sociologiskt, geografiskt eller sjukdoms- eller medicinskt tillstånd som kan äventyra patientens säkerhet och/eller hans efterlevnad av studieprotokollet och uppföljningsförfarandet
26. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
27. Anfallsstörning som kräver medicinering
28. Icke läkande sår, sår eller benfraktur
29. Amning
30. Graviditet
31. Rättslig oförmåga (personer i förvar eller under förmynderskap)
32. Frihetsberövad Subjekt (genom rättsligt eller administrativt beslut)