Neoadjuvantní Atezo, adjuvans Atezo + Beva v kombinaci s RF ablací malého HCC: multicentrická randomizovaná studie fáze II (AB-LATE02)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let
2. Diagnostika HCC na základě zobrazování (směrnice EASL)

3. Pacienti s HCC způsobilí k ablaci podle hodnocení multidisciplinární komise:

   • Všechny uzliny HCC
   • 1-3 uzliny HCC
4. Alespoň jedna jednorozměrná měřitelná léze zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) podle modifikovaných kritérií RECIST
5. Stav jaterních funkcí Child-Pugh třída A
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

7. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocená následujícími laboratorními testy:

   • Hemoglobin > 8,5 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3
   • Počet krevních destiček ≥ 50 000/ mm3
   • Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl (ou ≤ 34 µmol/l).
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Lipáza ≤ 2 x ULN
   • Protrombinový čas > 50 %
   • Glomerulární filtrační rychlost (GFR) ≥ 35 ml/min/1,73 m2
8. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
9. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce
10. Pacienti přidružení k systému sociálního zabezpečení

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s kontraindikací ablace nebo atezolizumabu nebo bevacizumabu
2. Pacienti s kontraindikací k intravenózní injekci kontrastní látky buď gadolinia nebo jodidu
3. Pacienti s kontraindikací k MRI
4. Předchozí transplantace jater
5. Child-Pugh B nebo C
6. Pacienti se smíšenou histologií (HCC a cholangiokarcinom, jmenovitě hepatocholangiokarcinom), pokud je k dispozici biopsie
7. Současné nebo nedávné (< 10 dní před zahájením studijní léčby) použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických činidel pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely. Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 x ULN a aPTT je v normálních mezích během 14 dnů před zahájením studijní léčby. Pro profylaktické použití antikoagulancií nebo trombolytických terapií lze použít schválenou dávku popsanou na místní etiketě.
8. Současné nebo nedávné (≤ 10 dní před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo léčba klopidogrelem, dipyramidolem, tiklopidinem nebo cilostazolem.

9. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

   1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
   2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

   3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

      • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
      • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy.

10. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studie ošetření, s následujícími výjimkami:

    • Pacienti, kteří dostali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení Medical Monitor.
    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
11. Invaze portální žíly, bez ohledu na její rozsah, zobrazená na základním zobrazení
12. Předchozí chemoembolizace nebo radioembolizace.
13. Pacienti s extrahepatálními metastázami, buď dříve léčeni, nebo ne. Jeden plicní uzel (
14. Na patologii byla prokázána předchozí operace HCC s mikro- nebo makrovaskulární invazí.
15. Předchozí systémová léčba HCC, zejména činidla zacílená na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní cesty (včetně těch, která cílí na PD-1, PD-L1 nebo PD-L2, shluk diferenciace 137 (CD137) nebo cytotoxický antigen T-lymfocytů (CTLA- 4)).
16. Pacienti s nekontrolovanou infekcí HBV a virovou zátěží nad 500 IU/ml.
17. Neléčené nebo neúplně léčené jícnové a/nebo žaludeční varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (od malých po velké) musí být před zařazením zhodnoceny a léčeny podle místní standardní péče. Pacienti, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, nemusí postup opakovat
18. Minulá nebo souběžná anamnéza novotvaru jiného než HCC, s výjimkou in situ karcinomu děložního čípku a/nebo nemelanomové rakoviny kůže a povrchových nádorů močového měchýře. Jakákoli rakovina kurativní léčba > 3 roky před vstupem do studie je povolena
19. Známá anamnéza nebo symptomatické meningeální nádory
20. Hypertenze 3. stupně (závažná) ≥ 160 a/nebo ≥ 100 mmHG (systolická a diastolická, podle NCI-CTCAE v5.0)
21. Pacienti s feochromocytomem
22. Probíhající infekce: Hepatitida B je povolena, pokud není přítomna žádná aktivní replikace (replikace HBV pod 500 IU/ml) nebo hepatitida C je povolena, pokud není vyžadována žádná antivirová léčba.
23. Klinicky významné krvácení NCI-CTCAE verze 5.0 ≥ 3. stupně během 30 dnů před zařazením (indikována transfuze)
24. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zařazením
25. Jakýkoli psychologický, rodinný, sociologický, geografický nebo zdravotní stav, který by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a/nebo jeho dodržování protokolu studie a následného postupu
26. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
27. Záchvatová porucha vyžadující léky
28. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
29. Kojení
30. Těhotenství
31. Právní nezpůsobilost (osoby ve vazbě nebo v opatrovnictví)
32. Subjekt zbavený svobody (soudním nebo správním rozhodnutím)