Atezo neoadyuvante, Atezo adyuvante + Beva combinado con ablación por radiofrecuencia de HCC pequeño: un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase II (AB-LATE02)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad
2. Diagnóstico de HCC basado en Imágenes (directrices EASL)

3. Pacientes con HCC elegibles para la ablación según la evaluación de una junta multidisciplinaria:

   • Todos los nódulos de HCC
   • 1-3 nódulos de CHC
4. Al menos una lesión unidimensional medible por resonancia magnética (RM) según los criterios RECIST modificados
5. Estado de la función hepática Child-Pugh Clase A
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1

7. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones evaluada mediante las siguientes pruebas de laboratorio:

   • Hemoglobina > 8,5 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3
   • Recuento de plaquetas ≥ 50.000/ mm3
   • Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (ou ≤ 34 µmol/ L).
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 x límite superior normal (ULN)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Lipasa ≤ 2 x LSN
   • Tiempo de protrombina > 50%
   • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 35 ml/min/1,73 m2
8. Esperanza de vida ≥ 3 meses
9. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados
10. Pacientes afiliados a un Sistema de Seguridad Social

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con contraindicaciones para la ablación o atezolizumab o bevacizumab
2. Pacientes con contraindicación para la inyección intravenosa de medio de contraste, ya sea gadolinio o yodo.
3. Pacientes con contraindicación para resonancia magnética
4. Trasplante hepático previo
5. Child-Pugh B o C
6. Pacientes con histología mixta (HCC y colangiocarcinoma, concretamente hepatocolangiocarcinoma), si se dispone de una biopsia
7. Uso actual o reciente (≤ 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en lugar de profilácticos). Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR < 1,5 x LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Para el uso profiláctico de anticoagulantes o terapias trombolíticas, se puede usar la dosis aprobada descrita en la etiqueta local.
8. Uso actual o reciente (≤10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento con clopidogrel, dipiramidol, ticlopidina o cilostazol.

9. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

   1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
   2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

   3. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal.
      • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
      • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia.

10. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el estudio tratamiento, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación de Medical Monitor.
    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
11. Invasión de la vena porta, cualquiera que sea su extensión, que se muestra en las imágenes de referencia
12. Quimioembolización o radioembolización previa.
13. Pacientes con metástasis extrahepáticas, tratadas previamente o no. Un nódulo pulmonar (
14. Cirugía previa de CHC con invasión micro o macrovascular demostrada en patología.
15. Tratamiento sistémico previo para CHC, en particular agentes dirigidos a la coestimulación de células T o vías de puntos de control (incluidos aquellos dirigidos a PD-1, PD-L1 o PD-L2, grupo de diferenciación 137 (CD137) o antígeno de linfocito T citotóxico (CTLA- 4)).
16. Pacientes con infección por VHB no controlada y carga viral superior a 500 UI/mL.
17. Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado. Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a una EGD en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.
18. Antecedentes previos o concurrentes de neoplasia distinta del CHC, excepto carcinoma in situ del cuello uterino y/o cáncer de piel no melanoma y tumores vesicales superficiales. Se permite cualquier cáncer tratado curativamente > 3 años antes del ingreso al estudio
19. Antecedentes conocidos o tumores meníngeos sintomáticos
20. Hipertensión grado 3 (grave) ≥160 y/o ≥100 mmHG (sistólica y diastólica, según NCI-CTCAE v5.0)
21. Pacientes con feocromocitoma
22. Infección en curso: se permite la hepatitis B si no hay replicación activa (replicación del VHB por debajo de 500 UI/mL) o se permite la hepatitis C si no se requiere tratamiento antiviral
23. Sangrado clínicamente significativo NCI-CTCAE versión 5.0 ≥ Grado 3 dentro de los 30 días antes de la inscripción (transfusión indicada)
24. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
25. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica, geográfica o enfermedad o médica que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y/o su cumplimiento del protocolo de estudio y procedimiento de seguimiento.
26. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
27. Trastorno convulsivo que requiere medicación
28. Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
29. lactancia materna
30. El embarazo
31. Incapacidad legal (personas en custodia o bajo tutela)
32. Sujeto privado de libertad (por decisión judicial o administrativa)