Nivolumab 和 Ipilimumab 两种联合治疗方案在 dMMR 和/或 MSI 转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性 (NIPISAFE)
Nivolumab 和 Ipilimumab 两种联合治疗方案在 dMMR 和/或 MSI 转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性分析：一项 GERCOR 开放标签、随机、非比较、两阶段 II 期试验 (NIPISAFE)
研究概览
详细说明
这是一项随机非比较两阶段 II 期研究，具有共同主要终点（毒性和无进展生存期），旨在评估纳武单抗和易普利姆玛组合的两种不同方案对 MSI/dMMR 转移性的毒性和疗效结直肠癌患者，以确定具有更高临床活性和更低毒性的联合方案。
患者将以 2:1 的比例随机分配接受以下治疗之一：
实验 ARM A：每 4 周纳武单抗 480 mg，每 6 周 1 mg/kg 伊匹单抗，治疗总计 24 个月 对照 ARM B：每 3 周纳武单抗 240 mg 和伊匹单抗 1 mg/kg，共 4 个给药周期。
维持 96 周：纳武单抗 480 mg 每 4 周一次，持续 24 个给药周期，总共 24 个月的治疗（或在 RECIST PD 或限制性毒性的情况下更少，以先发生者为准）。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Avignon、法国
- Institut Sainte Catherine
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Besançon、法国
- Chu Jean Minjoz
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Brest、法国
- CHU Morvan
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Créteil、法国
- Hopital Henri Mondor
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Dijon、法国
- Centre Georges François Leclerc
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Le Mans、法国
- Clinique Victor Hugo-Centre Jean Bernard
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Levallois-Perret、法国
- Hopital Franco-Britannique - Fondation Cognacq-Jay
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Lille、法国
- CHRU Lille
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Lyon、法国
- Centre Léon Bérard
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Lyon、法国
- Hôpital privé Jean Mermoz
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Marseille、法国
- Hôpital de la Timone
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Montpellier、法国
- ICM Val d'Aurelle
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Nantes、法国
- CHU Nantes- Hôtel Dieu
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Paris、法国
- Institut Mutualiste Montsouris
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Paris、法国
- Hopital Saint Antoine
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Pessac、法国
- CHU Bordeaux - Hôpital Haut Lévèque
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Poitiers、法国
- CHU Poitiers
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Reims、法国
- Hopital Robert Debre
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Toulouse、法国
- CHU Toulouse - IUCT Rangueil -Larrey
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 签署并注明日期的患者知情同意书并愿意遵守所有研究程序和研究期间的可用性，
- 年龄≥18岁，
- 东方合作肿瘤小组体能状态 (ECOG PS) 为 0、1 或 2，
- 经组织学或细胞学证实的结直肠腺癌，
- 有记录的晚期或转移性疾病不适合完全手术切除，
- 根据 RECIST v1.1 和重复放射学评估的可行性，通过 CT 扫描或磁共振成像 (MRI) 评估至少一个可测量的病变。 如果病变已显示出明显的进展并且可以准确测量，则允许在先前受照射的区域中作为可测量疾病的唯一部位进行病变的参与者，
错配修复缺陷 (dMMR) 和/或微卫星不稳定性 (MSI) 肿瘤状态定义为：
- 使用四种（抗 MLH1、抗 MSH2、抗 MSH6 和抗 PMS2）抗体的免疫组织化学方法检测 MMR 蛋白表达缺失 Nota Bene (NB)：如果仅缺失一种蛋白，则需要进行聚合酶链反应 (PCR)
- 和/或通过五重聚合酶链反应（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24 和 NR-27）获得≥两个不稳定标记，注意：如果五重组合中有两个不稳定标记，则需要通过免疫组织化学或肿瘤 PCR 测试与匹配的正常组织的比较来确认 dMMR 状态。
注意：赞助商 (GERCOR) 的协议必须包括患者（患者的文件将在纳入之前验证以确认 MSI/dMMR 状态 [匿名传真]，并且患者分配的确认将通过邮件发送给调查员24小时),
转移性疾病没有或只有一种先前的全身治疗：
- 没有事先全身治疗；如果患者接受了新辅助/辅助治疗，则该治疗应在确诊转移或复发性疾病前 > 6 个月完成，
- 最多先行全身治疗；如果患者在转移性环境中接受过一种先前的全身治疗并且经历了进展，或者患者接受了新辅助/辅助治疗并且在治疗完成后 ≤ 6 个月内经历了复发，
- 用于探索性转化研究的代表性肿瘤标本的可用性；来自原发部位或转移部位的肿瘤组织标本，无论是福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织块还是未染色的肿瘤组织切片（至少 30 张带正电的载玻片），都必须提交给中心实验室，
足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗开始前 14 天内获得：
- 血液学状态：白细胞 > 2000/µL；中性粒细胞 > 1500/µL；血小板 > 100.000/µL； 血红蛋白 > 9.0 克/分升；
- 足够的肾功能：血清肌酐水平 < 150 µM；
- 足够的肝功能：血清胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)；碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x ULN；丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x ULN ；阿斯巴甜转氨酶 (AST) ≤ 3.0 x ULN；凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) 和部分 PT (PTT) ≤ 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗并且他们的 INR 稳定并且在所需抗凝水平的推荐范围内，
- 有生育能力的女性在开始研究治疗前 7 天内的血清妊娠试验必须呈阴性，
- 育龄妇女应在治疗期间和治疗后 5 个月内采取有效的避孕措施。 男性应在治疗期间和之后的 7 个月内使用避孕套，
- 在国家医疗保健系统中注册（包括“Protection Universelle Maladie”(PUMa)）。
排除标准：
- 已知的脑转移或软脑膜转移，
- 与既往化疗相关的毒性持续存在 > 1 级（NCI CTCAE v5.0；脱发、疲劳或周围感觉神经病变除外，它们可能是 2 级），
- 伴随的计划外抗肿瘤治疗（例如 化疗、分子靶向治疗、放疗、免疫治疗），
- 研究治疗开始前 4 周内进行过大手术，
- 先前接受过抗 PD1、抗程序性死亡 (PD)-L1、抗 PD-L2、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关 (CTLA)-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞的抗体或药物的治疗共刺激或免疫检查点途径，包括先前使用抗肿瘤疫苗或其他免疫刺激性抗肿瘤药物治疗，
- 在研究治疗之前的 28 天内接受过任何研究性药物、生物、免疫疗法的患者，
- 由于地理、社会或心理原因无法接受研究的医学随访，
- 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的患者。 I 型糖尿病、仅需激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的患者被允许入组，
- 间质性肺病或肺炎病史，
- 患有需要在随机分组后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg/d 强的松或等效剂量，
在过去 3 年内患有恶性肿瘤，除了：
- 已明显治愈的局部可治愈癌症（例如 鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳房原位癌）；
- Lynch 综合征相关非结直肠癌完全缓解 > 1 年；
- 活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 既往 HBV 感染或已解决 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测阴性和乙型肝炎核心抗原抗体检测阳性）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应测试对 HCV 核糖核酸呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格。
- 先前的同种异体骨髓移植或先前的实体器官移植，
- 研究者认为可能增加与研究参与或研究药物管理相关的风险、损害参与者接受方案治疗的能力或干扰研究结果的解释的任何严重或不受控制的医学障碍，
- 已知对研究药物的任何成分过敏/超敏反应，
- 在治疗期间已知需要该疫苗的研究治疗计划开始后 28 天内接种（减毒）活疫苗，
- 受监护或监护或受司法保护的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：实验组 A
治疗 108 周（一个周期 = 12 周；9 个周期）： Nivolumab 480 mg 每 4 周一次（27 次输注）和 ipilimumab 1 mg/kg 每 6 周一次（18 次输注）共治疗 24 个月（或更少，如果 RECIST 进展 (PD) 或限制性毒性，以先发生者为准） . |
纳武单抗 480 mg 每四周一次 + 易普利姆玛 1 mg/kg 每六周一次
其他名称：
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有源比较器：控制臂 B
诱导 12 周（一个周期 = 3 周；4 个周期）： Nivolumab 240 mg 和 ipilimumab 1 mg/kg，每 3 周一次，共 4 个给药周期（4 次输注 nivolumab 和 ipilimumab），维持 96 周（一个周期 = 4 周；24 个周期）：Nivolumab 480 mg，每 4 周一次，共 24 个给药周期（24 次输注）总共治疗 24 个月（或更少，如果 RECIST 进展 (PD) 或限制毒性，以先发生者为准）。 |
诱导期：纳武单抗 240 mg q3w + 易普利姆玛 1 mg/kg q3w，然后维持：纳武单抗 480 mg q4w
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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两种联合方案第 24 周时 3 级或 4 级不良事件的数量。
大体时间：第 24 周时
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根据 NCI 不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE) v5.0
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第 24 周时
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两种联合方案在第 24 周时的无进展生存期 (PFS)。
大体时间：两种组合方案在第 24 周时
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PFS 定义为从纳入到研究者根据 RECIST v1.1 评估确定的首次记录的 PD 或因任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间。
没有进展的存活患者将在最后一次肿瘤评估时进行审查，无论是在研究治疗期间还是在随访期间。
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两种组合方案在第 24 周时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总缓解率 (ORR)
大体时间：在第 24 周和第 48 周以及 2 岁时
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评估两种组合方案 (RECIST v1.1) 的 ORR，
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在第 24 周和第 48 周以及 2 岁时
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健康相关生活质量时间 (HRQoL) 评分明确恶化 (TUDD)
大体时间：评估长达 48 个月
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TUDD 定义为随机化与首次出现生活质量问卷 (QLQ)-C30 评分下降 5 分且生活质量 (QoL) 评分 5 分或任何进一步可用的 QoL 没有任何进一步改善之间的时间间隔数据。
TUDD 将使用 Kaplan-Meier 方法和长秩检验进行估计。
Cox 回归分析将用于识别影响 TUDD 的 HRQoL 项目。
所有分析都将针对 HRQoL 人群进行。
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评估长达 48 个月
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出现治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：评估长达80个月
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根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v5.0，所有级别和严重毒性。
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评估长达80个月
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根据 RECIST v1.1 的两种组合方案的 PFS
大体时间：第 48 周和 2 岁时
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PFS 定义为从纳入到研究者根据 RECIST v1.1 评估确定的首次记录的 PD 或因任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间。
没有进展的存活患者将在最后一次肿瘤评估时进行审查，无论是在研究治疗期间还是在随访期间。
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第 48 周和 2 岁时
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根据实体瘤免疫反应评估标准 (iRECIST) 两种组合方案的 PFS
大体时间：第 24 周和第 48 周以及 2 岁时
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PFS 定义为从纳入到研究者根据 RECIST v1.1 评估确定的首次记录的 PD 或因任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间。
没有进展的存活患者将在最后一次肿瘤评估时进行审查，无论是在研究治疗期间还是在随访期间。
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第 24 周和第 48 周以及 2 岁时
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两种组合方案的总生存期 (OS) (RECIST v1.1)，
大体时间：第 48 周和 2 岁时
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OS 定义为纳入和死亡之间的时间。
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第 48 周和 2 岁时
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接受免疫调节联合药物治疗的患者百分比
大体时间：直到研究治疗结束 - 48 个月
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评估接受免疫调节联合药物（例如皮质类固醇、英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯）的患者百分比。
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直到研究治疗结束 - 48 个月
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因免疫相关内分泌毒性而接受激素替代治疗的患者百分比
大体时间：直到研究治疗结束 - 48 个月
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评估因免疫相关内分泌毒性而接受激素替代治疗的患者百分比。
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直到研究治疗结束 - 48 个月
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严重不良事件 (SAE) 和治疗相关不良事件 (TRAE) 的中位发病时间、中位缓解时间（3-4 级），
大体时间：长达 80 个月
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评估严重 AE (SAE) 和 TRAE（3-4 级）的中位发病时间和中位解决时间。
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长达 80 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Romain COHEN, MD、Saint Antoine Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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