Effekt og sikkerhet av to kombinasjonsbehandlingsregimer av Nivolumab og Ipilimumab hos pasienter med dMMR og/eller MSI metastatisk kolorektal kreft (NIPISAFE)

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert pasientinformert samtykkeskjema og vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet for studiens varighet,
2. Alder ≥ 18 år,
3. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) på 0, 1 eller 2,
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektalt adenokarsinom,
5. Dokumentert avansert eller metastatisk sykdom som ikke er egnet for fullstendig kirurgisk reseksjon,
6. Minst én målbar lesjon vurdert ved CT-skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI) i henhold til RECIST v1.1 og gjennomførbarhet for gjentatte radiologiske vurderinger. Deltakere med lesjoner i et tidligere bestrålt felt som eneste sted for målbar sykdom vil få lov til å registrere seg forutsatt at lesjonen(e) har vist klar progresjon og kan måles nøyaktig,

7. Mangelfull mismatch reparasjon (dMMR) og/eller Microsatelite Instability (MSI) tumorstatus definert av:

   • Tap av MMR-proteinekspresjon ved bruk av immunhistokjemi med fire (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) antistoffer Nota Bene (NB): hvis tap av bare ett protein, nødvendig for å ha polymerasekjedereaksjon (PCR)
   • og/eller ≥ to ustabile markører ved pentaplex-polymerasekjedereaksjon (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 og NR-27), NB: hvis to ustabile markører i pentaplex-panelet, er det nødvendig å presentere bekreftelse av dMMR-status ved immunhistokjemi eller en sammenligning av tumor-PCR-testen med matchet normalt vev.

   NB: Sponsorens (GERCOR) avtale er obligatorisk for å inkludere pasienten (pasientens fil vil bli verifisert for å bekrefte MSI/dMMR-status før inkludering [en anonymisert faks] og bekreftelse på en pasients tildeling vil bli sendt per post til etterforskeren innen 24 timer),

8. Ingen eller én tidligere serie av systemisk behandling for metastatisk sykdom:

   • Ingen tidligere systemisk behandling; hvis pasienten fikk neoadjuvant/adjuvant behandling, bør denne behandlingen fullføres > 6 måneder før diagnosen metastatisk eller tilbakevendende sykdom stilles,
   • Maksimalt én tidligere linje med systemisk behandling; hvis pasienten mottok én tidligere linje med systemisk terapi i metastaserende omgivelser og opplevde progresjon eller pasienten fikk neoadjuvant/adjuvant terapi og opplevde tilbakefall innen ≤ 6 måneder etter avsluttet terapi,
9. Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve for utforskende translasjonsforskning; tumorvevsprøver, enten formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) vevsblokk eller ufargede tumorvevssnitt (minimum 30 positivt ladede objektglass) fra primært eller metastatisk sted må sendes til sentrallaboratoriet,

10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

    - Hematologisk status: Hvite blodlegemer > 2000/µL; nøytrofiler > 1500/µL; Blodplater > 100.000/µL; Hemoglobin > 9,0 g/dL;

    - Tilstrekkelig nyrefunksjon: Serumkreatininnivå < 150 µM;

    - Tilstrekkelig leverfunksjon: Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN); Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN; Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN; Aspartamaminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN; Protrombintid (PT)/International normalized ratio (INR) og partiell PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre deltakerne får antikoagulasjonsbehandling og deres INR er stabilt og innenfor det anbefalte området for ønsket nivå av antikoagulasjon,

11. Kvinner i fertil alder må ha negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før studiebehandlingen starter.
12. Kvinner i fertil alder bør bruke effektiv prevensjon under behandlingen og 5 måneder etterpå. Menn bør bruke kondom under behandlingen og 7 måneder etterpå,
13. Registrering i et nasjonalt helsevesen ( "Protection Universelle Maladie" (PUMa) inkludert).

Ekskluderingskriterier:

1. Kjente hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser,
2. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere kjemoterapier grad > 1 (NCI CTCAE v5.0; bortsett fra alopecia, fatigue eller perifer sensorisk nevropati, som kan være grad 2),
3. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kjemoterapi, molekylær målrettet terapi, strålebehandling, immunterapi),
4. Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før oppstart av studiebehandling,
5. Tidligere behandling med et anti-PD1, anti-programmert død (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert (CTLA)-4 antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle co-stimulering eller immunsjekkpunktveier, inkludert tidligere behandling med antitumorvaksiner eller andre immunstimulerende antitumormidler,
6. Pasienter som har fått et undersøkelsesmiddel, biologisk, immunologisk behandling i løpet av de siste 28 dagene før studiebehandling,
7. Umulig å underkaste seg medisinsk oppfølging av studien av geografiske, sosiale eller psykiske årsaker,
8. Pasienter med en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke trenger systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates registrert,
9. Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt,
10. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter randomisering. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser >10 mg daglig prednison eller tilsvarende er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom,

11. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra:

    • Lokalt herdbare kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert (f.eks. plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst);
    • Lynch syndrom-relatert ikke-kolorektal kreft i fullstendig remisjon i > 1 år;
12. Aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test før randomisering) virus (HBV) eller hepatitt C virus (HCV), eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon. Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigenantistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonstesting er negativ for HCV-ribonukleinsyre.
13. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon,
14. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse som, etter Investigators mening, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studielegemiddeladministrasjon, svekke deltakerens evne til å motta protokollbehandling, eller forstyrre tolkningen av studieresultatene,
15. Kjent allergi/overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i studiemidlene,
16. Administrering av en (dempet) levende vaksine innen 28 dager etter planlagt oppstart av studiebehandling med kjent behov for denne vaksinen under behandling,
17. Pasient på veiledning eller vergemål eller under beskyttelse av rettferdigheten.