Účinnost a bezpečnost dvou kombinovaných léčebných režimů nivolumabu a ipilimumabu u pacientů s dMMR a/nebo MSI metastatickým kolorektálním karcinomem (NIPISAFE)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu pacienta a ochota dodržovat všechny postupy studie a dostupnost po dobu trvání studie,
2. věk ≥ 18 let,
3. Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 nebo 2,
4. histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom,
5. Zdokumentované pokročilé nebo metastatické onemocnění není vhodné pro kompletní chirurgickou resekci,
6. Alespoň jedna měřitelná léze hodnocená pomocí CT skenování nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle RECIST v1.1 a proveditelnost opakovaných radiologických hodnocení. Účastníci s lézemi v dříve ozářeném poli jako jediným místem měřitelného onemocnění se budou moci zapsat za předpokladu, že léze prokázaly jasnou progresi a lze je přesně změřit,

7. Stav nádoru s nedostatečnou opravou nesprávného párování (dMMR) a/nebo mikrosatelitní nestabilitou (MSI) definovaný:

   • Ztráta exprese proteinu MMR pomocí imunohistochemie se čtyřmi protilátkami (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 a anti-PMS2) Nota Bene (NB): při ztrátě pouze jednoho proteinu je nutná polymerázová řetězová reakce (PCR)
   • a/nebo ≥ dva nestabilní markery pentaplexní polymerázovou řetězovou reakcí (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 a NR-27), Poznámka: pokud jsou dva nestabilní markery v pentaplexovém panelu, je nutné prezentovat potvrzení stavu dMMR imunohistochemicky nebo srovnání nádorového PCR testu s odpovídající normální tkání.

   Poznámka: Souhlas sponzora (GERCOR) je povinný zahrnout pacienta (složka pacienta bude před zařazením ověřena pro potvrzení stavu MSI/dMMR [anonymizovaný fax] a potvrzení o přidělení pacienta bude zasláno poštou zkoušejícímu do 24h),

8. Žádná nebo jedna předchozí linie systémové léčby metastatického onemocnění:

   • Žádná předchozí systémová léčba; pokud pacientka dostávala neoadjuvantní/adjuvantní léčbu, měla by být tato terapie dokončena > 6 měsíců před stanovením diagnózy metastatického nebo recidivujícího onemocnění,
   • Maximálně jedna předchozí linie systémové léčby; pokud pacient dostal jednu předchozí linii systémové terapie v metastatickém nastavení a došlo u něj k progresi nebo pacient dostal neoadjuvantní/adjuvantní léčbu a došlo u něj k recidivě během ≤ 6 měsíců po dokončení terapie,
9. Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro explorativní translační výzkum; vzorky nádorové tkáně, tkáňový blok fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) nebo nebarvené řezy nádorové tkáně (minimálně 30 pozitivně nabitých sklíček) z primárního nebo metastatického místa musí být předloženy do centrální laboratoře,

10. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

    - Hematologický stav: Bílé krvinky > 2000/µL; Neutrofily > 1500/ul; Krevní destičky > 100 000/ul; Hemoglobin > 9,0 g/dl;

    - Přiměřená funkce ledvin: Hladina kreatininu v séru < 150 µM;

    - Přiměřená funkce jater: Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice (ULN); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x ULN; alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 x ULN; aspartamaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN; Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud účastníci nedostávají antikoagulační léčbu a jejich INR je stabilní a v rozmezí doporučeném pro požadovanou úroveň antikoagulace,

11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby,
12. Ženy ve fertilním věku by měly během léčby a 5 měsíců po ní používat účinnou antikoncepci. Muži by měli během léčby a 7 měsíců po ní používat kondomy,
13. Registrace v národním systému zdravotní péče (včetně "Protection Universelle Maladie" (PUMa)).

Kritéria vyloučení:

1. Známé mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy,
2. Přetrvávání toxicit souvisejících s předchozími chemoterapiemi stupně > 1 (NCI CTCAE v5.0; kromě alopecie, únavy nebo periferní senzorické neuropatie, které mohou být stupně 2),
3. Souběžná neplánovaná protinádorová léčba (např. chemoterapie, molekulárně cílená terapie, radioterapie, imunoterapie),
4. velký chirurgický výkon do 4 týdnů před zahájením studijní léčby,
5. Předchozí léčba protilátkou anti-PD1, protilátkou proti programované smrti (PD)-L1, anti-PD-L2, anticytotoxickou protilátkou spojenou s T-lymfocyty (CTLA)-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na T-buňku kostimulační nebo imunitní kontrolní body, včetně předchozí léčby protinádorovými vakcínami nebo jinými imunostimulačními protinádorovými látkami,
6. Pacienti, kteří během předchozích 28 dnů před studijní léčbou dostávají jakýkoli hodnocený lék, biologickou, imunologickou terapii,
7. nemožnost podrobit se lékařskému sledování studie z geografických, sociálních nebo psychických důvodů,
8. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Je povoleno zařazení pacientů s diabetes mellitus I. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče,
9. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze,
10. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávky jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění,

11. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let, s výjimkou:

    • Lokálně vyléčitelné rakoviny, které byly zjevně vyléčeny (např. spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu);
    • nekolorektální karcinom související s Lynchovým syndromem v kompletní remisi po dobu > 1 roku;
12. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] před randomizací), infekce virem (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV). Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B). Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou vhodní pouze v případě, že testování polymerázové řetězové reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu.
13. Před alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů,
14. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, zhoršit schopnost účastníka přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie,
15. Známá alergie/přecitlivělost na kteroukoli složku zkoumaných látek,
16. Podání (oslabené) živé vakcíny do 28 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie se známou potřebou této vakcíny během léčby,
17. Pacient v opatrovnictví nebo poručnictví nebo pod ochranou spravedlnosti.