Effekt och säkerhet för två kombinationsbehandlingar av Nivolumab och Ipilimumab hos patienter med dMMR och/eller MSI metastaserad kolorektal cancer (NIPISAFE)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat och daterat formulär för patientinformerat samtycke och vilja att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under studiens varaktighet,
2. Ålder ≥ 18 år,
3. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) på 0, 1 eller 2,
4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat kolorektalt adenokarcinom,
5. Dokumenterad avancerad eller metastaserad sjukdom som inte lämpar sig för fullständig kirurgisk resektion,
6. Minst en mätbar lesion bedömd med CT-skanning eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt RECIST v1.1 och genomförbarheten av upprepade radiologiska bedömningar. Deltagare med lesioner i ett tidigare bestrålat fält som den enda platsen för mätbar sjukdom kommer att tillåtas att registrera sig förutsatt att lesion(erna) har visat tydlig progression och kan mätas exakt,

7. Bristfällig missmatch reparation (dMMR) och/eller mikrosatellitinstabilitet (MSI) tumörstatus definierad av:

   • Förlust av MMR-proteinuttryck med immunhistokemi med fyra (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 och anti-PMS2) antikroppar Nota Bene (NB): om förlust av endast ett protein, nödvändigt för att ha polymeraskedjereaktion (PCR)
   • och/eller ≥ två instabila markörer genom pentaplexpolymeraskedjereaktion (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 och NR-27), NB: om två instabila markörer i pentaplexpanelen måste presentera bekräftelse på dMMR-status genom immunhistokemi eller en jämförelse av tumör-PCR-testet med matchad normal vävnad.

   OBS: Sponsorns (GERCOR) godkännande är obligatoriskt för att inkludera patienten (patientens fil kommer att verifieras för att bekräfta MSI/dMMR-status innan inkludering [ett anonymiserat fax] och bekräftelse på en patients tilldelning kommer att skickas med post till utredaren inom 24h),

8. Ingen eller en tidigare linje av systemisk behandling för metastaserande sjukdom:

   • Ingen tidigare systemisk behandling; om patienten fick neoadjuvant/adjuvant terapi bör denna terapi vara avslutad > 6 månader innan diagnosen metastaserad eller återkommande sjukdom ställs,
   • Max en tidigare linje av systemisk behandling; om patienten fick en tidigare linje av systemisk terapi i metastaserande miljö och upplevde progression eller patienten fick neoadjuvant/adjuvant terapi och upplevde återfall inom ≤ 6 månader efter avslutad terapi,
9. Tillgänglighet av ett representativt tumörprov för explorativ translationell forskning; tumörvävnadsprover, antingen formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock eller ofärgade tumörvävnadssnitt (minst 30 positivt laddade objektglas) från primärt eller metastaserande ställe måste lämnas in till centrallaboratoriet,

10. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

    - Hematologisk status: Vita blodkroppar > 2000/µL; Neutrofiler > 1500/µL; Blodplättar > 100 000/µL; Hemoglobin > 9,0 g/dL;

    - Adekvat njurfunktion: Serumkreatininnivå < 150 µM;

    - Adekvat leverfunktion: Serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN); Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x ULN; Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 x ULN; Aspartamaminotransferas (AST) ≤ 3,0 x ULN; Protrombintid (PT)/Internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN om inte deltagarna får antikoagulantbehandling och deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering,

11. Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas,
12. Kvinnor i fertil ålder bör använda effektiva preventivmedel under behandlingen och 5 månader därefter. Män bör använda kondom under behandlingen och 7 månader därefter,
13. Registrering i ett nationellt hälso- och sjukvårdssystem ( "Protection Universelle Maladie" (PUMa) ingår).

Exklusions kriterier:

1. Kända hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser,
2. Ihållande toxicitet relaterade till tidigare kemoterapier grad > 1 (NCI CTCAE v5.0; förutom alopeci, trötthet eller perifer sensorisk neuropati, som kan vara grad 2),
3. Samtidig oplanerad antitumörbehandling (t.ex. kemoterapi, molekylär riktad terapi, strålbehandling, immunterapi),
4. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas,
5. Tidigare behandling med en anti-PD1, anti-programmerad död (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad (CTLA)-4-antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på T-cell co-stimulering eller immunkontrollpunkter, inklusive tidigare behandling med antitumörvacciner eller andra immunstimulerande antitumörmedel,
6. Patienter som fått något prövningsläkemedel, biologisk, immunologisk behandling under de senaste 28 dagarna före studiebehandlingen,
7. Omöjlighet att underkasta sig den medicinska uppföljningen av studien av geografiska, sociala eller psykiska skäl,
8. Patienter med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger, tillåts registreras,
9. Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit,
10. Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser >10 mg dagligen prednison eller motsvarande är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom,

11. Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren, förutom:

    • Lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts (t.ex. skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst);
    • Lynch syndrom-relaterad icke-kolorektal cancer i fullständig remission i > 1 år;
12. Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test före randomisering) virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV), eller infektion med humant immunbristvirus (HIV). Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigenantikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionstestning är negativ för HCV-ribonukleinsyra.
13. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation,
14. Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, försämra deltagarens förmåga att få protokollbehandling eller störa tolkningen av studieresultat,
15. Känd allergi/överkänslighet mot någon komponent i studiemedel,
16. Administrering av ett (försvagat) levande vaccin inom 28 dagar efter planerad start av studieterapi med känt behov av detta vaccin under behandlingen,
17. Patient under ledning eller förmynderskap eller under rättvisans skydd.