Eficacia y seguridad de dos regímenes de tratamiento combinados de nivolumab e ipilimumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico dMMR y/o MSI (NIPISAFE)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado del paciente firmado y fechado y voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio,
2. Edad ≥ 18 años,
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0, 1 o 2,
4. Adenocarcinoma colorrectal confirmado histológica o citológicamente,
5. Enfermedad avanzada o metastásica documentada no apta para resección quirúrgica completa,
6. Al menos una lesión medible evaluada mediante tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN) según RECIST v1.1 y viabilidad de evaluaciones radiológicas repetidas. Los participantes con lesiones en un campo previamente irradiado como único sitio de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que las lesiones hayan demostrado una progresión clara y se puedan medir con precisión.

7. Reparación de desajustes deficientes (dMMR) y/o estado tumoral de inestabilidad de microsatélites (MSI) definido por:

   • Pérdida de la expresión de la proteína MMR mediante inmunohistoquímica con cuatro anticuerpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 y anti-PMS2)
   • y/o ≥ dos marcadores inestables por reacción en cadena de la polimerasa pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 y NR-27), NB: si hay dos marcadores inestables en el panel pentaplex, es necesario Presentar confirmación del estado de dMMR por inmunohistoquímica o una comparación de la prueba de PCR tumoral con tejido normal compatible.

   NB: El acuerdo del patrocinador (GERCOR) es obligatorio para incluir al paciente (el archivo del paciente se verificará para confirmar el estado de MSI/dMMR antes de la inclusión [un fax anónimo] y la confirmación de la asignación de un paciente se enviará por correo al investigador dentro de 24 horas),

8. Ninguna o una línea previa de tratamiento sistémico para la enfermedad metastásica:

   • Sin tratamiento sistémico previo; si el paciente recibió terapia neoadyuvante/adyuvante, esta terapia debe completarse > 6 meses antes de que se haga el diagnóstico de enfermedad metastásica o recurrente,
   • Máximo una línea previa de tratamiento sistémico; si el paciente recibió una línea previa de terapia sistémica en el entorno metastásico y experimentó progresión o el paciente recibió terapia neoadyuvante/adyuvante y experimentó recurrencia dentro de ≤ 6 meses después de completar la terapia,
9. Disponibilidad de una muestra tumoral representativa para la investigación traslacional exploratoria; las muestras de tejido tumoral, ya sea un bloque de tejido fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) o secciones de tejido tumoral sin teñir (mínimo de 30 portaobjetos cargados positivamente) del sitio primario o metastásico deben enviarse al laboratorio central,

10. Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    - Estado hematológico: Leucocitos > 2000/µL; Neutrófilos > 1500/µL; Plaquetas > 100.000/µL; Hemoglobina > 9,0 g/dL;

    - Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica < 150 µM;

    - Función hepática adecuada: Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN); Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN; Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN; aspartamo aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x LSN; Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y PT parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN a menos que los participantes estén recibiendo terapia anticoagulante y su INR sea estable y esté dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación,

11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.
12. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y 5 meses después. Los hombres deben usar condones durante el tratamiento y 7 meses después,
13. Registro en un sistema nacional de salud ( "Protection Universelle Maladie" (PUMa) incluido).

Criterio de exclusión:

1. Metástasis cerebrales conocidas o metástasis leptomeníngeas,
2. Persistencia de toxicidades relacionadas con quimioterapias previas grado > 1 (NCI CTCAE v5.0; excepto alopecia, fatiga o neuropatía sensorial periférica, que pueden ser de grado 2),
3. Terapia antitumoral no planificada concomitante (p. quimioterapia, terapia molecular dirigida, radioterapia, inmunoterapia),
4. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio,
5. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD1, anti-muerte programada (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-citotóxico asociado a linfocitos T (CTLA)-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a las células T vías de coestimulación o punto de control inmunitario, incluida la terapia previa con vacunas antitumorales u otros agentes antitumorales inmunoestimuladores,
6. Pacientes que reciben cualquier fármaco en investigación, terapia biológica o inmunológica dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio,
7. Imposibilidad de someterse al seguimiento médico del estudio por razones geográficas, sociales o psíquicas,
8. Pacientes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis,
10. Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios de prednisona o equivalente están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

11. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto por:

    • Cánceres curables localmente que aparentemente han sido curados (p. cáncer de piel de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama);
    • Cáncer no colorrectal relacionado con el síndrome de Lynch en remisión completa durante > 1 año;
12. Infección activa por el virus de la hepatitis B (definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] antes de la aleatorización) (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico del VHC.
13. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido,
14. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del Investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del participante para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
15. Alergia/hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los agentes del estudio,
16. Administración de una vacuna viva (atenuada) dentro de los 28 días del inicio planificado de la terapia del estudio de necesidad conocida de esta vacuna durante el tratamiento,
17. Paciente bajo tutela o tutela o bajo el amparo de la justicia.