Efficacité et innocuité de deux schémas thérapeutiques combinés de nivolumab et d'ipilimumab chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique dMMR et/ou MSI (NIPISAFE)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé du patient signé et daté et volonté de se conformer à toutes les procédures de l'étude et disponibilité pour la durée de l'étude,
2. Âge ≥ 18 ans,
3. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0, 1 ou 2,
4. Adénocarcinome colorectal histologiquement ou cytologiquement confirmé,
5. Maladie avancée ou métastatique documentée ne se prêtant pas à une résection chirurgicale complète,
6. Au moins une lésion mesurable évaluée par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST v1.1 et faisabilité d'évaluations radiologiques répétées. Les participants présentant des lésions dans un champ précédemment irradié comme seul site de maladie mesurable seront autorisés à s'inscrire à condition que la ou les lésions aient démontré une progression claire et puissent être mesurées avec précision,

7. Statut tumoral de Deficient mismatch repair (dMMR) et/ou d'instabilité microsatellite (MSI) défini par :

   • Perte de l'expression de la protéine MMR par immunohistochimie avec quatre anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2) Nota Bene (NB) : si perte d'une seule protéine, il est nécessaire d'avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR)
   • et/ou ≥ deux marqueurs instables par réaction en chaîne par polymérase pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 et NR-27), NB : si deux marqueurs instables dans le panel pentaplex, il est nécessaire de présenter une confirmation du statut dMMR par immunohistochimie ou une comparaison du test PCR de la tumeur avec un tissu normal apparié.

   NB : L'accord du Promoteur (GERCOR) est obligatoire pour inclure le patient (le dossier du patient sera vérifié pour confirmer le statut MSI/dMMR avant inclusion [un fax anonymisé] et la confirmation de l'attribution d'un patient sera envoyée par courrier à l'Investigateur dans un délai 24h),

8. Pas ou une ligne antérieure de traitement systémique pour la maladie métastatique :

   • Aucun traitement systémique antérieur ; si le patient a reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant, ce traitement doit être terminé > 6 mois avant le diagnostic de maladie métastatique ou récurrente,
   • Maximum une ligne antérieure de traitement systémique ; si le patient a reçu une ligne antérieure de traitement systémique dans le cadre métastatique et a connu une progression ou le patient a reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant et a présenté une récidive dans les ≤ 6 mois après la fin du traitement,
9. Disponibilité d'un échantillon tumoral représentatif pour la recherche translationnelle exploratoire ; des échantillons de tissus tumoraux, soit des blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE), soit des coupes de tissus tumoraux non colorés (minimum de 30 lames chargées positivement) du site primaire ou métastatique doivent être soumis au laboratoire central,

10. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

    - Statut hématologique : Globule blanc > 2000/µL ; Neutrophiles > 1500/µL ; Plaquettes > 100.000/µL ; Hémoglobine > 9,0 g/dL ;

    - Fonction rénale adéquate : taux de créatinine sérique < 150 µM ;

    - Fonction hépatique adéquate : Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite normale supérieure (LSN) ; Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x LSN ; Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN ; Aspartame aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN ; Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et PT partiel (PTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si les participants reçoivent un traitement anticoagulant et que leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité,

11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début du traitement de l'étude,
12. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et 5 mois après. Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et 7 mois après,
13. Inscription dans un système national de santé (Protection Universelle Maladie (PUMa) incluse).

Critère d'exclusion:

1. Métastases cérébrales connues ou métastases leptoméningées,
2. Persistance des toxicités liées aux chimiothérapies antérieures grade > 1 (NCI CTCAE v5.0 ; sauf alopécie, fatigue, ou neuropathie sensorielle périphérique, qui peuvent être de grade 2),
3. Traitement antitumoral non planifié concomitant (par ex. chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, radiothérapie, immunothérapie),
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude,
5. Traitement antérieur par un anticorps anti-PD1, anti-mort programmée (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated (CTLA)-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement les lymphocytes T co-stimulation ou voies de contrôle immunitaire, y compris un traitement antérieur avec des vaccins antitumoraux ou d'autres agents antitumoraux immunostimulants,
6. Patients recevant un médicament expérimental, une thérapie biologique ou immunologique dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude,
7. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'étude pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques,
8. Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à être inscrits,
9. Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie,
10. Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg par jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active,

11. Malignité antérieure active au cours des 3 dernières années, sauf pour :

    • Les cancers localement guérissables qui ont été apparemment guéris (par ex. épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein);
    • Cancer non colorectal lié au syndrome de Lynch en rémission complète depuis > 1 an ;
12. Virus actif de l'hépatite B (défini comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] avant la randomisation) (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection par le VHB résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si le test de réaction en chaîne par polymérase est négatif pour l'acide ribonucléique du VHC.
13. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide antérieur,
14. Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du participant à recevoir un protocole thérapeutique ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude,
15. Allergie / hypersensibilité connue à l'un des composants des agents de l'étude,
16. Administration d'un vaccin vivant (atténué) dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude dont le besoin connu pour ce vaccin est connu pendant le traitement,
17. Patient sous tutelle ou curatelle ou sous la protection de la justice.