Effekt og sikkerhed af to kombinationsbehandlingsregimer af Nivolumab og Ipilimumab hos patienter med dMMR og/eller MSI metastatisk kolorektal cancer (NIPISAFE)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret patientinformeret samtykkeformular og villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i undersøgelsens varighed,
2. Alder ≥ 18 år,
3. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) på 0, 1 eller 2,
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektalt adenokarcinom,
5. Dokumenteret fremskreden eller metastatisk sygdom, der ikke er egnet til fuldstændig kirurgisk resektion,
6. Mindst én målbar læsion vurderet ved CT-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i henhold til RECIST v1.1 og gennemførligheden af ​​gentagne radiologiske vurderinger. Deltagere med læsioner i et tidligere bestrålet felt som det eneste sted for målbar sygdom vil få tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at læsion(erne) har vist tydelig progression og kan måles nøjagtigt,

7. Deficient mismatch repair (dMMR) og/eller Microsatellite instability (MSI) tumorstatus defineret af:

   • Tab af MMR-proteinekspression ved hjælp af immunhistokemi med fire (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) antistoffer Nota Bene (NB): hvis tab af kun ét protein, nødvendigt for at have Polymerase Chain Reaction (PCR)
   • og/eller ≥ to ustabile markører ved pentaplex-polymerasekædereaktion (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 og NR-27), NB: hvis to ustabile markører i pentaplex-panelet, er det nødvendigt at præsentere bekræftelse af dMMR-status ved immunhistokemi eller en sammenligning af tumor-PCR-testen med matchet normalt væv.

   NB: Sponsorens (GERCOR) aftale er obligatorisk for at inkludere patienten (patientens fil vil blive verificeret for at bekræfte MSI/dMMR-status før inklusion [en anonymiseret fax], og bekræftelse af en patients tildeling vil blive sendt med post til Investigator inden for 24 timer),

8. Ingen eller én tidligere linje af systemisk behandling for metastatisk sygdom:

   • Ingen forudgående systemisk behandling; hvis patienten fik neoadjuverende/adjuverende terapi, skal denne behandling afsluttes > 6 måneder før diagnosen metastatisk eller tilbagevendende sygdom stilles.
   • Maksimalt én tidligere linje af systemisk behandling; hvis patienten modtog én tidligere systemisk behandlingslinje i metastaserende omgivelser og oplevede progression, eller patienten modtog neoadjuverende/adjuverende behandling og oplevede recidiv inden for ≤ 6 måneder efter afslutning af behandlingen,
9. Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve til eksplorativ translationel forskning; tumorvævsprøver, enten formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblok eller ufarvede tumorvævssnit (minimum 30 positivt ladede objektglas) fra primært eller metastatisk sted skal indsendes til centrallaboratoriet.

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    - Hæmatologisk status: Hvide blodlegemer > 2000/µL; Neutrofiler > 1500/µL; Blodplader > 100.000/µL; Hæmoglobin > 9,0 g/dL;

    - Tilstrækkelig nyrefunktion: Serumkreatininniveau < 150 µM;

    - Tilstrækkelig leverfunktion: Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN); Alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN; Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN; Aspartamaminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN; Protrombintid (PT)/International normaliseret ratio (INR) og partiel PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre deltagerne får antikoagulantbehandling, og deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering,

11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
12. Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende effektiv prævention under behandlingen og 5 måneder derefter. Mænd bør bruge kondom under behandlingen og 7 måneder derefter,
13. Registrering i et nationalt sundhedssystem ("Protection Universelle Maladie" (PUMa) inkluderet).

Ekskluderingskriterier:

1. Kendte hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser,
2. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere kemoterapier grad > 1 (NCI CTCAE v5.0; undtagen alopeci, træthed eller perifer sensorisk neuropati, som kan være grad 2),
3. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kemoterapi, molekylær målrettet terapi, strålebehandling, immunterapi),
4. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling,
5. Forudgående behandling med et anti-PD1, anti-programmeret død (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret (CTLA)-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller immunkontrolpunkter, herunder forudgående behandling med antitumorvacciner eller andre immunstimulerende antitumormidler,
6. Patienter, der har modtaget ethvert forsøgslægemiddel, biologisk, immunologisk behandling inden for de foregående 28 dage før undersøgelsesbehandling,
7. umuligt at underkaste sig den medicinske opfølgning af undersøgelsen af ​​geografiske, sociale eller psykiske årsager,
8. Patienter med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, tillades at blive indskrevet,
9. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis,
10. Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser >10 mg dagligt prednison eller tilsvarende er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

11. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år, bortset fra:

    • Lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt (f.eks. planocellulær hudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst);
    • Lynch syndrom-relateret non-kolorektal cancer i fuldstændig remission i > 1 år;
12. Aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test før randomisering) virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) eller human immundefekt virus (HIV) infektion. Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerne-antigen-antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionstest er negativ for HCV-ribonukleinsyre.
13. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation,
14. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter Investigators opfattelse kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, svække deltagerens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater,
15. Kendt allergi/overfølsomhed over for enhver komponent af undersøgelsesmidler,
16. Administration af en (svækket) levende vaccine inden for 28 dage efter planlagt start af studiebehandling med kendt behov for denne vaccine under behandlingen,
17. Patient under vejledning eller værgemål eller under retfærdighedens beskyttelse.