DMMRおよび/またはMSI転移性結腸直腸癌患者におけるニボルマブとイピリムマブの2つの併用療法レジメンの有効性と安全性 (NIPISAFE)

包含基準:

1. 署名され、日付が記入された患者のインフォームド コンセント フォーム、およびすべての研究手順を遵守する意思、および研究期間中の利用可能性、
2. 18歳以上
3. -Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス（ECOG PS）が0、1、または2、
4. -組織学的または細胞学的に確認された結腸直腸腺癌、
5. -完全な外科的切除に適していない進行性または転移性疾患が記録されている、
6. -RECIST v1.1に従ってCTスキャンまたは磁気共鳴画像法（MRI）で評価された少なくとも1つの測定可能な病変および反復放射線評価の実現可能性。 測定可能な疾患の唯一の部位として、以前に照射されたフィールドに病変がある参加者は、病変が明確な進行を示し、正確に測定できる場合、登録が許可されます。

7. 以下によって定義されるミスマッチ修復（dMMR）および/またはマイクロサテライト不安定性（MSI）の欠損状態：

   • 4 つの (抗 MLH1、抗 MSH2、抗 MSH6、および抗 PMS2) 抗体を用いた免疫組織化学を使用した MMR タンパク質発現の喪失 Nota Bene (NB): 1 つのタンパク質のみの喪失の場合、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) が必要
   • および/またはペンタプレックス ポリメラーゼ連鎖反応による 2 つ以上の不安定マーカー (BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、および NR-27)、注意: ペンタプレックス パネルに 2 つの不安定マーカーがある場合は、免疫組織化学によるdMMR状態の確認、または腫瘍PCR検査と一致する正常組織との比較。

   注意：患者を含めるには、スポンサーの同意（GERCOR）が必須です（患者のファイルは、含める前にMSI / dMMRステータスを確認するために検証されます[匿名化されたファックス]。患者の割り当ての確認は、以内に調査官にメールで送信されます。 24時間）、

8. 転移性疾患に対する全身治療が行われていない、または 1 回の前治療:

   • 以前の全身治療なし; -患者がネオアジュバント/アジュバント療法を受けた場合、この療法は、転移性または再発性疾患の診断が下される6か月以上前に完了する必要があります。
   • 全身治療の最大 1 つの前のライン;患者が転移性設定で以前の全身療法を受け、進行を経験した場合、または患者がネオアジュバント/アジュバント療法を受け、治療完了後6か月以内に再発を経験した場合、
9. 探索的トランスレーショナル研究のための代表的な腫瘍標本の入手可能性;原発部位または転移部位からの腫瘍組織標本、ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) 組織ブロックまたは未染色の腫瘍組織切片 (最低 30 枚の正電荷スライド) を中央検査室に提出する必要があります。

10. -次の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能は、研究治療開始前の14日以内に得られました。

    - 血液学的状態: 白血球 > 2000/μL;好中球 > 1500/μL;血小板 > 100.000/μL; ヘモグロビン > 9.0 g/dL;

    -十分な腎機能：血清クレアチニンレベル<150 µM;

    -適切な肝機能：血清ビリルビン≤1.5 x 正常上限（ULN）; -アルカリホスファターゼ（ALP）≤3 x ULN; -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0 x ULN; -アスパルテームアミノトランスフェラーゼ（AST）≤3.0 x ULN; -プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR) および部分 PT (PTT) ≤ 1.5 x ULN 参加者が抗凝固療法を受けており、その INR が安定しており、望ましいレベルの抗凝固の推奨範囲内にある場合を除きます。

11. -出産の可能性のある女性は、試験治療を開始する前の7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
12. 出産の可能性のある女性は、治療中およびその後 5 か月間は効果的な避妊を行う必要があります。 男性は、治療中およびその後 7 か月間はコンドームを使用する必要があります。
13. 国民健康保険制度への登録 ("Protection Universelle Maladie" (PUMa) を含む)。

除外基準:

1. -既知の脳転移または軟髄膜転移、
2. -以前の化学療法グレード> 1に関連する毒性の持続性（NCI CTCAE v5.0;グレード2の可能性がある脱毛症、疲労、または末梢感覚神経障害を除く）、
3. 付随する予定外の抗腫瘍療法（例： 化学療法、分子標的療法、放射線療法、免疫療法）、
4. -研究治療の開始前4週間以内の主要な外科的処置、
5. -抗PD1、抗プログラム死（PD）-L1、抗PD-L2、抗細胞傷害性Tリンパ球関連（CTLA）-4抗体、またはT細胞を特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療抗腫瘍ワクチンまたは他の免疫刺激性抗腫瘍剤による前治療を含む共刺激または免疫チェックポイント経路、
6. -研究治療前の過去28日以内に治験薬、生物学的、免疫学的療法を受けている患者、
7. -地理的、社会的、または精神的な理由により、研究の医学的フォローアップに提出できない、
8. -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある患者。 I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の患者は、登録が許可されています。
9. -間質性肺疾患または肺炎の病歴、
10. -コルチコステロイド（1日10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等物）またはその他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の患者 無作為化から14日以内。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド、および副腎代替ステロイドの用量 > 1 日 10 mg のプレドニゾンまたは同等の用量は、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。

11. -過去3年以内に活動した以前の悪性腫瘍：

    • 明らかに治癒した局所治癒可能な癌（例： 扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がん);
    • -完全寛解が1年を超えるリンチ症候群関連の非結腸直腸癌;
12. -活動性B型肝炎（無作為化前にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。 -過去のHBV感染または解決されたHBV感染（HBsAg検査が陰性で、B型肝炎コア抗原抗体検査に対する抗体が陽性であると定義）の患者は適格です。 HCV抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応検査でHCVリボ核酸が陰性の場合にのみ適格です。
13. -以前の同種骨髄移植または以前の固形臓器移植、
14. -治験責任医師の意見では、治験参加または治験薬投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、参加者がプロトコル療法を受ける能力を損なう、または治験結果の解釈を妨げる可能性のある深刻なまたは制御されていない医学的障害、
15. -治験薬の成分に対する既知のアレルギー/過敏症、
16. -治療中にこのワクチンが必要であることがわかっている研究療法の計画された開始から28日以内の（弱毒化）生ワクチンの投与、
17. 後見人、後見人、または司法の保護下にある患者。