Эффективность и безопасность двух схем комбинированного лечения ниволумабом и ипилимумабом у пациентов с метастатическим колоректальным раком dMMR и/или MSI (NIPISAFE)

Критерии включения:

1. Подписанная и датированная форма информированного согласия пациента и готовность соблюдать все процедуры исследования и доступность в течение всего периода исследования,
2. Возраст ≥ 18 лет,
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0, 1 или 2,
4. Гистологически или цитологически подтвержденная колоректальная аденокарцинома,
5. Документально подтвержденное запущенное или метастатическое заболевание, не подходящее для полной хирургической резекции,
6. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение, оцененное с помощью КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с RECIST v1.1 и возможностью повторных рентгенологических оценок. Участникам с поражениями в ранее облученном поле в качестве единственного участка измеримого заболевания будет разрешено зарегистрироваться при условии, что поражение (я) продемонстрировало явное прогрессирование и может быть точно измерено,

7. Недостаточная репарация несоответствия (dMMR) и/или состояние опухоли с микросателлитной нестабильностью (MSI), определяемое:

   • Потеря экспрессии белка MMR с помощью иммуногистохимии с четырьмя (анти-MLH1, анти-MSH2, анти-MSH6 и анти-PMS2) антителами Nota Bene (NB): если потеря только одного белка, необходимо провести полимеразную цепную реакцию (ПЦР)
   • и/или ≥ двух нестабильных маркеров с помощью пентаплекс-полимеразной цепной реакции (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 и NR-27), NB: если в пентаплексной панели два нестабильных маркера, необходимо представить подтверждение статуса dMMR с помощью иммуногистохимии или сравнения теста ПЦР опухоли с соответствующей нормальной тканью.

   NB: согласие спонсора (GERCOR) является обязательным для включения пациента (файл пациента будет проверен для подтверждения статуса MSI/dMMR перед включением [анонимный факс], а подтверждение распределения пациента будет отправлено по почте исследователю в течение 24 часа),

8. Отсутствие или одна предшествующая линия системного лечения метастатического заболевания:

   • Отсутствие предшествующего системного лечения; если пациент получил неоадъювантную/адъювантную терапию, эта терапия должна быть завершена более чем за 6 месяцев до постановки диагноза метастатического или рецидивирующего заболевания,
   • Максимум одна предшествующая линия системного лечения; если пациент получил одну предыдущую линию системной терапии в условиях метастазирования и у него наблюдалось прогрессирование, или пациент получил неоадъювантную/адъювантную терапию и у него возник рецидив в течение ≤ 6 месяцев после завершения терапии,
9. Наличие репрезентативного образца опухоли для поисковых трансляционных исследований; образцы опухолевой ткани, фиксированные в формалине, залитые парафином (FFPE) блоки ткани или неокрашенные срезы опухолевой ткани (минимум 30 положительно заряженных предметных стекол) из первичного или метастатического очага должны быть отправлены в центральную лабораторию,

10. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных анализов, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

    - Гематологический статус: лейкоциты > 2000/мкл; Нейтрофилы > 1500/мкл; Тромбоциты > 100 000/мкл; Гемоглобин > 9,0 г/дл;

    - Адекватная функция почек: уровень креатинина в сыворотке < 150 мкМ;

    - Адекватная функция печени: уровень билирубина в сыворотке ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x ВГН; Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН; Аспартамаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x ВГН; Протромбиновое время (ПВ)/Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное ПВ (ЧЧТ) ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда участники получают антикоагулянтную терапию и их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянтов,

11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
12. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 5 месяцев после него. Мужчины должны использовать презервативы во время лечения и в течение 7 месяцев после него.
13. Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая "Protection Universelle Maladie" (PUMa)).

Критерий исключения:

1. Известные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы,
2. Сохранение токсичности, связанной с предшествующей химиотерапией степени > 1 (NCI CTCAE v5.0; за исключением алопеции, утомляемости или периферической сенсорной невропатии, которые могут быть степени 2),
3. Сопутствующая незапланированная противоопухолевая терапия (например, химиотерапия, молекулярная таргетная терапия, лучевая терапия, иммунотерапия),
4. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения,
5. Предшествующее лечение антителами против PD1, против запрограммированной смерти (PD)-L1, против PD-L2, против цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA)-4 или любым другим антителом или лекарством, специально нацеленным на Т-клетки. костимуляция или пути иммунных контрольных точек, включая предшествующую терапию противоопухолевыми вакцинами или другими иммуностимулирующими противоопухолевыми агентами,
6. Пациенты, получающие любую исследуемую лекарственную, биологическую, иммунологическую терапию в течение предшествующих 28 дней до начала исследуемого лечения,
7. Невозможность пройти медицинское сопровождение исследования по географическим, социальным или психическим причинам,
8. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются пациенты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
9. История интерстициального заболевания легких или пневмонита,
10. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг преднизолона в день или его эквивалентом), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замещения надпочечников > 10 мг в день преднизолона или его эквивалента разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания,

11. Злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением:

    • Местно излечимые виды рака, которые были явно излечены (например, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы);
    • Неколоректальный рак, связанный с синдромом Линча, в полной ремиссии > 1 года;
12. Активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] до рандомизации), инфицирование вирусом (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с прошлой инфекцией HBV или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к коровому антигену гепатита B) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если тест полимеразной цепной реакции дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту ВГС.
13. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов,
14. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность участника получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования,
15. Известная аллергия/гиперчувствительность к любому компоненту исследуемых агентов,
16. Введение (аттенуированной) живой вакцины в течение 28 дней после запланированного начала исследуемой терапии при известной потребности в этой вакцине во время лечения,
17. Больной под опекой или попечительством или под защитой правосудия.