A nivolumab és ipilimumab két kombinációs kezelési rendjének hatékonysága és biztonságossága dMMR és/vagy MSI áttétes vastag- és végbélrákos betegeknél (NIPISAFE)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt és dátummal ellátott, a beteg tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozata, valamint hajlandóság az összes vizsgálati eljárás betartására és a rendelkezésre állásra a vizsgálat időtartama alatt,
2. Életkor ≥ 18 év,
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG PS) 0, 1 vagy 2,
4. Szövettani vagy citológiailag igazolt colorectalis adenocarcinoma,
5. Dokumentált előrehaladott vagy metasztatikus betegség, amely nem alkalmas teljes műtéti reszekcióra,
6. Legalább egy mérhető elváltozás CT-vizsgálattal vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) a RECIST v1.1 szerint, és az ismételt radiológiai értékelések megvalósíthatósága. Azok a résztvevők, akiknek a mérhető betegség egyetlen helyeként korábban besugárzott területen elváltozások vannak, beiratkozhatnak, feltéve, hogy a lézió(k) egyértelmű progressziót mutatnak, és pontosan mérhetőek,

7. Hiányos mismatch repair (dMMR) és/vagy mikroszatellit instabilitás (MSI) tumorstátusz, amelyet a következők határoznak meg:

   • Az MMR fehérje expressziójának elvesztése négy (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 és anti-PMS2) antitesttel végzett immunhisztokémiával. Nota Bene (NB): ha csak egy fehérje elvesztése szükséges a polimeráz láncreakcióhoz (PCR)
   • és/vagy ≥ két instabil marker pentaplex polimeráz láncreakcióval (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 és NR-27), Megjegyzés: ha két instabil marker van a pentaplex panelen, akkor szükséges bemutatja a dMMR státusz megerősítését immunhisztokémiával vagy a tumor PCR-teszt összehasonlítása megfelelő normál szövettel.

   Megjegyzés: A szponzor (GERCOR) beleegyezése kötelező a páciens felvételéhez (a páciens aktáját ellenőrizni kell az MSI/dMMR állapot megerősítése érdekében a felvétel előtt [anonimizált fax], és a páciens kiosztásának megerősítését postai úton küldik el a vizsgálónak 24 óra),

8. A metasztatikus betegség szisztémás kezelésében nincs, vagy csak egy korábbi vonal:

   • Nincs előzetes szisztémás kezelés; ha a beteg neoadjuváns/adjuváns terápiát kapott, ezt a kezelést több mint 6 hónappal az áttétes vagy visszatérő betegség diagnózisa előtt be kell fejezni,
   • Maximum egy korábbi szisztémás kezelési vonal; ha a beteg egy korábbi szisztémás terápiában részesült metasztatikus környezetben, és progressziót tapasztalt, vagy a beteg neoadjuváns/adjuváns kezelésben részesült, és a kezelés befejezése után ≤ 6 hónapon belül kiújulást tapasztalt,
9. Reprezentatív tumorminta rendelkezésre állása feltáró transzlációs kutatáshoz; az elsődleges vagy metasztatikus helyről származó daganatszövetmintákat, akár formalinban fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkot, akár festetlen tumorszövet metszeteket (legalább 30 pozitív töltésű tárgylemez) kell benyújtani a központi laboratóriumba,

10. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kaptak:

    - Hematológiai állapot: fehérvérsejt > 2000/µL; neutrofilek > 1500/µl; Vérlemezkék > 100.000/µl; hemoglobin > 9,0 g/dl;

    - Megfelelő veseműködés: szérum kreatinin szint < 150 µM;

    - Megfelelő májműködés: szérum bilirubin ≤ 1,5 x felső normál határ (ULN); Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 3 x ULN; alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0 x ULN; aszpartám-aminotranszferáz (AST) ≤ 3,0 x ULN; Protrombin idő (PT)/Nemzetközi normalizált arány (INR) és részleges PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevők véralvadásgátló kezelést kapnak, és INR-jük stabil, és a kívánt véralvadásgátló szinthez ajánlott tartományon belül van,

11. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül,
12. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 5 hónapig azt követően. A férfiaknak óvszert kell használniuk a kezelés alatt és 7 hónapig azt követően,
13. A nemzeti egészségügyi rendszerben való regisztráció ("Protection Universelle Maladie" (PUMa) tartalmazza).

Kizárási kritériumok:

1. Ismert agyi áttétek vagy leptomeningeális áttétek,
2. A korábbi kemoterápiákkal kapcsolatos toxicitások tartósan fennállása, 1-nél nagyobb fokozat (NCI CTCAE v5.0; kivéve az alopecia, a fáradtság vagy a perifériás szenzoros neuropátia, amely 2-es fokozat lehet),
3. Egyidejű nem tervezett daganatellenes terápia (pl. kemoterápia, molekuláris célzott terápia, sugárterápia, immunterápia),
4. nagy sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül,
5. Előzetes kezelés anti-PD1, anti-programozott halál (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-citotoxikus T-limfocita-asszociált (CTLA)-4 antitesttel vagy bármely más, specifikusan T-sejtet célzó antitesttel vagy gyógyszerrel kostimulációs vagy immunellenőrzési útvonalak, beleértve a daganatellenes vakcinákkal vagy más immunstimuláló daganatellenes szerekkel végzett korábbi kezelést,
6. A vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül bármilyen vizsgálati gyógyszeres, biológiai, immunológiai terápiában részesülő betegek,
7. Földrajzi, társadalmi vagy pszichés okok miatt lehetetlen alávetni a vizsgálat orvosi nyomon követését,
8. Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő betegek. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (pl. vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotú betegek felvétele engedélyezett.
9. Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás a kórtörténetében,
10. Olyan betegeknél, akiknél a randomizálást követő 14 napon belül szisztémás kortikoszteroid (>10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő állapot van. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű mellékvese-pótló szteroid adagok megengedettek,

11. Az elmúlt 3 évben aktív korábbi rosszindulatú daganat, kivéve:

    • Helyileg gyógyítható rákos megbetegedések, amelyeket látszólag meggyógyítottak (pl. laphámsejtes bőrrák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ);
    • Lynch-szindrómával összefüggő nem kolorektális rák teljes remisszióban, több mint 1 évig;
12. Aktív hepatitis B (amit pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt a randomizáció előtt) vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV), vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés. Azok a betegek, akik korábban HBV-fertőzéssel rendelkeznek, vagy megszűntek a HBV-fertőzés (a definíció szerint negatív HBsAg-teszttel és pozitív antitesttel rendelkezik a hepatitis B magantigén-ellenanyag-teszttel szemben), jogosultak erre. A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció tesztje negatív a HCV ribonukleinsavra.
13. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy korábbi szilárd szervátültetés,
14. Bármilyen súlyos vagy nem kontrollált egészségügyi rendellenesség, amely a Vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával összefüggő kockázatot, ronthatja a résztvevő azon képességét, hogy protokollterápiát kapjon, vagy zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését,
15. Ismert allergia/túlérzékenység a vizsgálati szerek bármely összetevőjével szemben,
16. (gyengített) élő vakcina beadása a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 28 napon belül, ha ismert, hogy a kezelés során szükség van erre a vakcinára,
17. Gyámság vagy gyámság alatt álló, vagy az igazságszolgáltatás védelme alatt álló beteg.