Werkzaamheid en veiligheid van twee combinatiebehandelingsregimes van nivolumab en ipilimumab bij patiënten met dMMR en/of MSI gemetastaseerde colorectale kanker (NIPISAFE)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend en gedateerd door de patiënt geïnformeerd toestemmingsformulier en bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek,
2. Leeftijd ≥ 18 jaar,
3. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) van 0, 1 of 2,
4. Histologisch of cytologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom,
5. Gedocumenteerde gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet geschikt is voor volledige chirurgische resectie,
6. Ten minste één meetbare laesie zoals beoordeeld met CT-scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) volgens RECIST v1.1 en haalbaarheid van herhaalde radiologische beoordelingen. Deelnemers met laesies in een eerder bestraald veld als de enige plaats van meetbare ziekte mogen zich inschrijven, op voorwaarde dat de laesie(s) duidelijke progressie hebben laten zien en nauwkeurig kunnen worden gemeten,

7. Deficient mismatch repair (dMMR) en/of Microsatellite instability (MSI) tumorstatus gedefinieerd door:

   • Verlies van MMR-eiwitexpressie met behulp van immunohistochemie met vier (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 en anti-PMS2) antilichamen Nota Bene (NB): bij verlies van slechts één eiwit, noodzakelijk voor Polymerase Chain Reaction (PCR)
   • en/of ≥ twee instabiele markers door pentaplex-polymerasekettingreactie (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 en NR-27), NB: als er twee instabiele markers in het pentaplex-paneel zijn, is het vereist huidige bevestiging van de dMMR-status door immunohistochemie of een vergelijking van de tumor-PCR-test met gematcht normaal weefsel.

   NB: Overeenkomst van de sponsor (GERCOR) is verplicht om de patiënt op te nemen (het patiëntendossier zal worden geverifieerd om de MSI/dMMR-status te bevestigen vóór opname [een geanonimiseerde fax] en een bevestiging van de toewijzing van een patiënt zal binnen 24 uur),

8. Geen of één eerdere lijn van systemische behandeling voor gemetastaseerde ziekte:

   • Geen voorafgaande systemische behandeling; als de patiënt neoadjuvante/adjuvante therapie kreeg, moet deze therapie > 6 maanden voordat de diagnose van gemetastaseerde of recidiverende ziekte wordt gesteld, worden voltooid,
   • Maximaal één voorafgaande regel systemische behandeling; als de patiënt één eerdere reeks systemische therapie kreeg in de gemetastaseerde setting en progressie ervoer of de patiënt neoadjuvante/adjuvante therapie kreeg en recidief binnen ≤ 6 maanden na voltooiing van de therapie doormaakte,
9. Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen voor verkennend translationeel onderzoek; tumorweefselspecimens, ofwel met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken of ongekleurde secties van tumorweefsel (minimaal 30 positief geladen objectglaasjes) van de primaire of metastatische locatie moeten worden ingediend bij het centrale laboratorium,

10. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

    - Hematologische status: Witte bloedcellen > 2000/µL; Neutrofielen > 1500/µL; Bloedplaatjes > 100.000/µL; Hemoglobine > 9,0 g/dl;

    - Adequate nierfunctie: serumcreatininegehalte < 150 µM;

    - Adequate leverfunctie: serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN); Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN; Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN; Aspartaamaminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN; Protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) en partiële PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij deelnemers antistollingstherapie krijgen en hun INR stabiel is en binnen het aanbevolen bereik ligt voor het gewenste niveau van antistolling,

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en 5 maanden daarna. Mannen moeten condooms gebruiken tijdens de behandeling en 7 maanden daarna,
13. Registratie in een nationaal gezondheidszorgsysteem ("Protection Universelle Maladie" (PUMa) inbegrepen).

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen,
2. Persistentie van toxiciteit gerelateerd aan eerdere chemokuren graad > 1 (NCI CTCAE v5.0; behalve alopecia, vermoeidheid of perifere sensorische neuropathie, die graad 2 kan zijn),
3. Gelijktijdige ongeplande antitumortherapie (bijv. chemotherapie, moleculair gerichte therapie, radiotherapie, immunotherapie),
4. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling,
5. Voorafgaande behandeling met een anti-PD1, anti-programmed death (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd (CTLA)-4 antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cellen co-stimulatie of immuuncontrolepuntroutes, inclusief eerdere therapie met antitumorvaccins of andere immunostimulerende antitumormiddelen,
6. Patiënten die in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling een experimenteel geneesmiddel, biologische of immunologische therapie kregen,
7. Onmogelijkheid om zich te onderwerpen aan de medische opvolging van de studie om geografische, sociale of psychische redenen,
8. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven,
9. Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis,
10. Patiënten met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na randomisatie. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses >10 mg per dag prednison of equivalent zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte,

11. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor:

    • Lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn (bijv. plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst);
    • Lynch-syndroom-gerelateerde niet-darmkanker in volledige remissie gedurende meer dan 1 jaar;
12. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als het hebben van een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test voorafgaand aan randomisatie) virus (HBV) of hepatitis C virus (HCV), of humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infectie. Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen-antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactietest negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur.
13. Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie,
14. Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de deelnemer om protocoltherapie te ontvangen kan verminderen, of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren,
15. Bekende allergie/overgevoeligheid voor een bestanddeel van studiemiddelen,
16. Toediening van een (verzwakt) levend vaccin binnen 28 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie van bekende behoefte aan dit vaccin tijdens de behandeling,
17. Patiënt onder curatele of voogdij of onder bescherming van justitie.