Skuteczność i bezpieczeństwo dwóch schematów leczenia skojarzonego niwolumabu i ipilimumabu u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami dMMR i/lub MSI (NIPISAFE)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody pacjenta oraz gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i dyspozycyjność w czasie trwania badania,
2. Wiek ≥ 18 lat,
3. Status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0, 1 lub 2,
4. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak jelita grubego,
5. Udokumentowana choroba zaawansowana lub z przerzutami nie nadająca się do całkowitej resekcji chirurgicznej,
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana oceniana za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z RECIST wersja 1.1 oraz wykonalność powtórnych ocen radiologicznych. Uczestnicy ze zmianami chorobowymi w polu wcześniej napromieniowanym jako jedynym miejscem mierzalnej choroby zostaną dopuszczeni do rejestracji, pod warunkiem, że zmiana(y) wykażą wyraźną progresję i mogą być dokładnie zmierzone,

7. Status guza z niedoborem naprawy niedopasowanych zasad sparowań (dMMR) i/lub niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) określony przez:

   • Utrata ekspresji białka MMR metodą immunohistochemiczną z użyciem czterech przeciwciał (anty-MLH1, anty-MSH2, anty-MSH6 i anty-PMS2) Uwaga (NB): w przypadku utraty tylko jednego białka konieczna jest reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR)
   • i/lub ≥ dwa niestabilne markery w reakcji łańcuchowej polimerazy pentapleksu (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 i NR-27), NB: jeśli dwa niestabilne markery w panelu pentapleksu, wymagane jest przedstawić potwierdzenie statusu dMMR metodą immunohistochemiczną lub porównanie testu PCR guza z dopasowaną prawidłową tkanką.

   Uwaga: włączenie pacjenta wymaga zgody sponsora (GERCOR) (akta pacjenta zostaną zweryfikowane w celu potwierdzenia statusu MSI/dMMR przed włączeniem [anonimowy faks], a potwierdzenie przydziału pacjenta zostanie wysłane pocztą do badacza w ciągu 24h),

8. Brak lub jedna wcześniejsza linia leczenia systemowego choroby przerzutowej:

   • Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego; jeśli pacjent otrzymał leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe, to leczenie należy zakończyć > 6 miesięcy przed rozpoznaniem przerzutów lub nawrotu choroby,
   • Maksymalnie jedna wcześniejsza linia leczenia systemowego; jeśli pacjent otrzymał wcześniej jedną linię leczenia systemowego z powodu przerzutów i wystąpiła progresja choroby lub pacjent otrzymał leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe i wystąpił nawrót w ciągu ≤ 6 miesięcy od zakończenia leczenia,
9. Dostępność reprezentatywnej próbki guza do eksploracyjnych badań translacyjnych; próbki tkanek guza, utrwalone w formalinie, zatopione w parafinie (FFPE) bloczki tkanek lub niewybarwione skrawki tkanki guza (minimum 30 dodatnio naładowanych szkiełek) z ogniska pierwotnego lub przerzutowego należy przesłać do laboratorium centralnego,

10. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

    - Stan hematologiczny: krwinki białe > 2000/µl; Neutrofile > 1500/µl; płytki krwi > 100 000/µL; Hemoglobina > 9,0 g/dl;

    - Odpowiednia czynność nerek: poziom kreatyniny w surowicy < 150 µM;

    - Odpowiednia czynność wątroby: bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN); Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x GGN; aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 x GGN; aminotransferaza aspartamu (AST) ≤ 3,0 x GGN; czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i częściowy PT (PTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że uczestnicy otrzymują leczenie przeciwzakrzepowe, a ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji,

11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania,
12. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i 5 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni używać prezerwatyw podczas leczenia i 7 miesięcy po jego zakończeniu,
13. Rejestracja w krajowym systemie opieki zdrowotnej (w tym „Protection Universelle Maladie” (PUMa)).

Kryteria wyłączenia:

1. Znane przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych,
2. Utrzymywanie się toksyczności związanej z wcześniejszymi chemioterapiami stopnia > 1 (NCI CTCAE v5.0; z wyjątkiem łysienia, zmęczenia lub obwodowej neuropatii czuciowej, które mogą mieć stopień 2),
3. Jednoczesna nieplanowana terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, terapia celowana molekularnie, radioterapia, immunoterapia),
4. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania,
5. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD1, anty-zaprogramowana śmierć (PD)-L1, anty-PD-L2, przeciwciałem przeciwcytotoksycznym związanym z limfocytami T (CTLA)-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na limfocyty T szlaki kostymulacji lub immunologiczne punkty kontrolne, w tym uprzednia terapia szczepionkami przeciwnowotworowymi lub innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi,
6. Pacjenci otrzymujący jakikolwiek badany lek, terapię biologiczną lub immunologiczną w ciągu ostatnich 28 dni przed leczeniem w ramach badania,
7. Niemożność poddania się obserwacji medycznej badania z przyczyn geograficznych, społecznych lub psychicznych,
8. Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca, łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku czynnika zewnętrznego, mogą zostać włączeni do badania,
9. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc,
10. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg prednizonu na dobę lub równoważne) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach >10 mg prednizonu na dobę lub równoważne są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej,

11. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem:

    • Lokalnie uleczalne nowotwory, które zostały pozornie wyleczone (np. rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi);
    • Rak niezwiązany z zespołem Lyncha, niezwiązany z zespołem Lyncha, w całkowitej remisji trwającej > 1 rok;
12. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] przed randomizacją) (HBV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B). Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy test reakcji łańcuchowej polimerazy na obecność kwasu rybonukleinowego HCV jest ujemny.
13. przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przebyty przeszczep narządu miąższowego,
14. Jakiekolwiek poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii Badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania,
15. Znana alergia/nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanych środków,
16. podanie (atenuowanej) żywej szczepionki w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii, o której wiadomo, że jest potrzebna ta szczepionka w trakcie leczenia,
17. Pacjent na kurateli lub kurateli lub pod ochroną wymiaru sprawiedliwości.