Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Kombinationsbehandlungsschemata von Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit dMMR und/oder MSI metastasiertem Darmkrebs (NIPISAFE)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung des Patienten und Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Verfügbarkeit für die Studiendauer,
2. Alter ≥ 18 Jahre,
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0, 1 oder 2,
4. Histologisch oder zytologisch gesichertes kolorektales Adenokarzinom,
5. Dokumentierte fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die nicht für eine vollständige chirurgische Resektion geeignet ist,
6. Mindestens eine messbare Läsion, beurteilt durch CT-Scan oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST v1.1 und Machbarkeit wiederholter radiologischer Beurteilungen. Teilnehmer mit Läsionen in einem zuvor bestrahlten Feld als einzigem Ort einer messbaren Erkrankung dürfen sich anmelden, sofern die Läsion(en) ein klares Fortschreiten gezeigt haben und genau gemessen werden können.

7. Tumorstatus defiziente Mismatch-Reparatur (dMMR) und/oder Mikrosatelliten-Instabilität (MSI), definiert durch:

   • Verlust der MMR-Proteinexpression mittels Immunhistochemie mit vier (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 und anti-PMS2) Antikörpern Nota Bene (NB): bei Verlust von nur einem Protein ist eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erforderlich
   • und/oder ≥ zwei instabile Marker durch Pentaplex-Polymerase-Kettenreaktion (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 und NR-27), NB: Wenn zwei instabile Marker im Pentaplex-Panel vorhanden sind, ist dies erforderlich Bestätigung des dMMR-Status durch Immunhistochemie oder einen Vergleich des Tumor-PCR-Tests mit gematchtem Normalgewebe vorlegen.

   NB: Die Zustimmung des Sponsors (GERCOR) ist obligatorisch, um den Patienten aufzunehmen (die Patientenakte wird überprüft, um den MSI/dMMR-Status vor der Aufnahme [ein anonymisiertes Fax] zu bestätigen, und die Bestätigung der Zuweisung eines Patienten wird per Post an den Prüfarzt innerhalb gesendet 24h),

8. Keine oder eine vorherige Linie der systemischen Behandlung von Metastasen:

   • Keine vorherige systemische Behandlung; wenn der Patient eine neoadjuvante/adjuvante Therapie erhalten hat, sollte diese Therapie > 6 Monate vor der Diagnose einer metastasierten oder rezidivierenden Erkrankung abgeschlossen sein,
   • Maximal eine vorherige systemische Behandlungslinie; wenn der Patient eine vorherige systemische Therapie im metastasierten Setting erhalten hat und eine Progression erfahren hat oder wenn der Patient eine neoadjuvante/adjuvante Therapie erhalten hat und innerhalb von ≤ 6 Monaten nach Abschluss der Therapie ein Rezidiv erlitten hat,
9. Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe für die explorative translationale Forschung; Tumorgewebeproben, entweder Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke oder ungefärbte Tumorgewebeschnitte (mindestens 30 positiv geladene Objektträger) von der primären oder metastasierten Stelle müssen an das Zentrallabor gesendet werden,

10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

    - Hämatologischer Status: Weiße Blutkörperchen > 2000/µL; Neutrophile > 1500/µL; Blutplättchen > 100.000/µL; Hämoglobin > 9,0 g/dl;

    - Angemessene Nierenfunktion: Serumkreatininspiegel < 150 µM;

    - Angemessene Leberfunktion: Serumbilirubin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze (ULN); Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN; Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN; Aspartamaminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN; Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, die Teilnehmer erhalten eine Antikoagulanzientherapie und ihre INR ist stabil und liegt innerhalb des empfohlenen Bereichs für die gewünschte Antikoagulationsstufe,

11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben,
12. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und 5 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während der Behandlung und 7 Monate danach Kondome verwenden.
13. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (einschließlich "Protection Universelle Maladie" (PUMa)).

Ausschlusskriterien:

1. bekannte Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen,
2. Persistenz von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Chemotherapien Grad > 1 (NCI CTCAE v5.0; außer Alopezie, Müdigkeit oder periphere sensorische Neuropathie, die Grad 2 sein können),
3. Begleitende ungeplante Antitumortherapie (z. Chemotherapie, molekulare zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie),
4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung,
5. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD1-, Anti-Programmed Death (PD)-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten (CTLA)-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zellen abzielt Co-Stimulations- oder Immun-Checkpoint-Wege, einschließlich vorheriger Therapie mit Anti-Tumor-Impfstoffen oder anderen immunstimulierenden Antitumormitteln,
6. Patienten, die innerhalb der letzten 28 Tage vor der Studienbehandlung ein Prüfpräparat, eine biologische oder immunologische Therapie erhalten haben,
7. Unmöglichkeit, sich der medizinischen Nachsorge der Studie aus geografischen, sozialen oder psychischen Gründen zu unterziehen,
8. Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.
9. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis,
10. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt,

11. Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von:

    • Lokal heilbare Krebserkrankungen, die scheinbar geheilt wurden (z. Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust);
    • Lynch-Syndrom-bedingter nicht-kolorektaler Krebs in vollständiger Remission für > 1 Jahr;
12. Aktives Hepatitis-B-Virus (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor der Randomisierung) Virus (HBV) oder Hepatitis C-Virus (HCV) oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörper) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest negativ auf HCV-Ribonukleinsäure ist.
13. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe,
14. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Teilnehmers, eine Protokolltherapie zu erhalten, beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann,
15. Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienwirkstoffe,
16. Verabreichung eines (attenuierten) Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor geplantem Beginn der Studientherapie bekannter Bedarf für diesen Impfstoff während der Behandlung,
17. Patient unter Vormundschaft oder Vormundschaft oder unter dem Schutz der Justiz.