Kahden nivolumabin ja ipilimumabin yhdistelmähoito-ohjelman teho ja turvallisuus potilailla, joilla on dMMR- ja/tai MSI-metastaattinen kolorektaalisyöpä (NIPISAFE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu ja päivätty potilaan tietoinen suostumuslomake ja halukkuus noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja saatavuus tutkimuksen keston ajan,
2. Ikä ≥ 18 vuotta,
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin suorituskykytila ​​(ECOG PS) on 0, 1 tai 2,
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kolorektaalinen adenokarsinooma,
5. Dokumentoitu pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, joka ei sovellu täydelliseen kirurgiseen resektioon,
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio CT-skannauksella tai magneettikuvauksella (MRI) arvioituna RECIST v1.1:n mukaisesti ja toistuvien radiologisten arviointien toteutettavuus. Osallistujat, joilla on vaurioita aiemmin säteilytetyssä kentässä, joka on ainoa mitattavissa olevan sairauden paikka, voivat ilmoittautua, jos leesio(t) ovat selvästi edenneet ja ne voidaan mitata tarkasti,

7. Puutteellinen epäsopivuuskorjaus (dMMR) ja/tai mikrosatelliitin epävakaus (MSI) -kasvaimen tila, jonka määrittelevät:

   • MMR-proteiinin ilmentymisen menetys käyttämällä immunohistokemiaa neljällä (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 ja anti-PMS2) vasta-aineella. Nota Bene (NB): jos vain yksi proteiini häviää, tarvitaan polymeraasiketjureaktiota (PCR)
   • ja/tai ≥ kaksi epästabiilia markkeria pentapleksipolymeraasiketjureaktiolla (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 ja NR-27), HUOM: jos pentaplex-paneelissa on kaksi epästabiilia markkeria, vaaditaan esittää dMMR-statuksen vahvistuksen immunohistokemialla tai tuumorin PCR-testin vertailua vastaavaan normaaliin kudokseen.

   HUOM: Sponsorin (GERCOR) suostumus on pakollinen potilaan sisällyttämiseksi (potilastiedosto varmistetaan MSI/dMMR-tilan vahvistamiseksi ennen sisällyttämistä [anonyymi faksi] ja vahvistus potilaan jakamisesta lähetetään postitse tutkijalle 24h),

8. Ei tai yksi aikaisempi systeeminen hoitolinja metastaattiseen sairauteen:

   • Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa; jos potilas on saanut neoadjuvantti-/adjuvanttihoitoa, tämä hoito tulee suorittaa yli 6 kuukautta ennen metastaattisen tai uusiutuvan taudin diagnoosia,
   • Enintään yksi aikaisempi systeeminen hoitolinja; jos potilas on saanut aiemmin yhtä systeemistä hoitoa metastasoituneena ja hänellä oli eteneminen tai potilas sai neoadjuvantti-/adjuvanttihoitoa ja uusiutuminen ≤ 6 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä,
9. Edustavan kasvainnäytteen saatavuus tutkivaa translaatiotutkimusta varten; kasvainkudosnäytteet, joko formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoskappaleet tai värjäämättömät kasvainkudosleikkeet (vähintään 30 positiivisesti varautunutta objektilasia) primaarisesta tai metastaattisesta kohdasta, on toimitettava keskuslaboratorioon,

10. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

    - Hematologinen tila: Valkosolut > 2000/µL; Neutrofiilit > 1500/ul; Verihiutaleet > 100 000/µl; Hemoglobiini > 9,0 g/dl;

    - Riittävä munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniinitaso < 150 µM;

    - Riittävä maksan toiminta: Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN); Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x ULN; alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN; aspartaamiaminotransferaasi (AST) ≤ 3,0 x ULN; Protrombiiniaika (PT)/Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen PT (PTT) ≤ 1,5 x ULN, elleivät osallistujat saa antikoagulanttihoitoa ja heidän INR-arvonsa on vakaa ja suositellun alueen sisällä halutulle antikoagulaatiotasolle,

11. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista,
12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja 5 kuukautta sen jälkeen. Miesten tulee käyttää kondomia hoidon aikana ja 7 kuukautta sen jälkeen,
13. Rekisteröityminen kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään ("Protection Universelle Maladie" (PUMa) mukaan lukien).

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnetut aivometastaasit tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet,
2. Aiempiin kemoterapioihin liittyvien toksisuuksien jatkuminen, luokka > 1 (NCI CTCAE v5.0; paitsi hiustenlähtö, väsymys tai perifeerinen sensorinen neuropatia, joka voi olla luokkaa 2),
3. Samanaikainen suunnittelematon kasvainten vastainen hoito (esim. kemoterapia, molekyylikohdennettu hoito, sädehoito, immunoterapia),
4. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista,
5. Aiempi hoito anti-PD1-, ohjelmoidun kuoleman (PD)-L1-, anti-PD-L2-, anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä (CTLA)-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla T-soluun spesifisesti kohdistuvalla vasta-aineella tai lääkkeellä yhteisstimulaation tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden reitit, mukaan lukien aiempi hoito kasvainten vastaisilla rokotteilla tai muilla immunostimuloivilla antituumoriaineilla,
6. Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa tutkimuslääkettä, biologista tai immunologista hoitoa viimeisten 28 päivän aikana ennen tutkimushoitoa,
7. mahdottomuus alistua tutkimuksen lääketieteelliseen seurantaan maantieteellisistä, sosiaalisista tai psyykkisistä syistä,
8. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voidaan ottaa mukaan.
9. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus,
10. Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavalla) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa satunnaistamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg vuorokaudessa prednisonia tai vastaavaa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole,

11. Aiempi maligniteetti, joka on ollut aktiivinen viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi:

    • Paikallisesti parannettavat syövät, jotka on ilmeisesti parantunut (esim. okasoluinen ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ);
    • Lynchin oireyhtymään liittyvä ei-kolorektaalinen syöpä täydellisessä remissiossa > 1 vuoden;
12. Aktiivinen hepatiitti B (määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] testi ennen satunnaistamista) virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) infektio. Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritellyllä, että hepatiitti B:n ydinantigeenivasta-ainetesti on negatiivinen ja hepatiitti B:n ydinantigeenivasta-ainetesti on positiivinen vasta-aine), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktiotesti on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapon suhteen.
13. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai aiempi kiinteä elinsiirto,
14. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka tutkijan mielestä voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää osallistujan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa,
15. Tunnettu allergia/yliherkkyys jollekin tutkimusaineiden aineosalle,
16. (Heikennetyn) elävän rokotteen antaminen 28 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta, kun tämän rokotteen tarve tiedetään hoidon aikana,
17. Potilas, joka on holhouksessa tai holhouksessa tai oikeuden suojeluksessa.