Eficácia e segurança de dois regimes de tratamento combinados de nivolumab e ipilimumab em pacientes com dMMR e/ou câncer colorretal metastático MSI (NIPISAFE)

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento informado assinado e datado pelo paciente e vontade de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo,
2. Idade ≥ 18 anos,
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0, 1 ou 2,
4. Adenocarcinoma colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente,
5. Doença avançada ou metastática documentada não adequada para ressecção cirúrgica completa,
6. Pelo menos uma lesão mensurável avaliada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética (MRI) de acordo com RECIST v1.1 e viabilidade de avaliações radiológicas repetidas. Os participantes com lesões em um campo irradiado anteriormente como o único local mensurável da doença poderão se inscrever, desde que a(s) lesão(ões) demonstre(m) progressão clara e possam ser medidas com precisão,

7. Status de tumor de reparo de incompatibilidade deficiente (dMMR) e/ou instabilidade de microssatélites (MSI) definido por:

   • Perda da expressão da proteína MMR por imuno-histoquímica com quatro anticorpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2) Nota Bene (NB): se perda de apenas uma proteína, é necessário ter Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)
   • e/ou ≥ dois marcadores instáveis ​​por reação em cadeia da polimerase pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e NR-27), NB: se houver dois marcadores instáveis ​​no painel pentaplex, é necessário apresentam confirmação do status dMMR por imuno-histoquímica ou uma comparação do teste de PCR do tumor com tecido normal compatível.

   NB: A concordância do Patrocinador (GERCOR) é obrigatória para incluir o paciente (o arquivo do paciente será verificado para confirmar o status MSI/dMMR antes da inclusão [um fax anônimo] e a confirmação da alocação de um paciente será enviada por correio ao Investigador dentro de 24h),

8. Nenhuma ou uma linha anterior de tratamento sistêmico para doença metastática:

   • Sem tratamento sistêmico prévio; se o paciente recebeu terapia neoadjuvante/adjuvante, esta terapia deve ser concluída > 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática ou recorrente,
   • Máximo uma linha prévia de tratamento sistêmico; se o paciente recebeu uma linha anterior de terapia sistêmica no cenário metastático e apresentou progressão ou paciente recebeu terapia neoadjuvante/adjuvante e apresentou recorrência em ≤ 6 meses após a conclusão da terapia,
9. Disponibilidade de uma amostra representativa do tumor para pesquisa translacional exploratória; amostras de tecido tumoral, seja bloco de tecido fixado em formalina, embebido em parafina (FFPE) ou seções de tecido tumoral não corado (mínimo de 30 lâminas carregadas positivamente) do local primário ou metastático devem ser enviadas ao laboratório central,

10. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

    - Estado hematológico: leucócitos > 2000/µL; Neutrófilos > 1500/µL; Plaquetas > 100.000/µL; Hemoglobina > 9,0 g/dL;

    - Função renal adequada: nível de creatinina sérica < 150 µM;

    - Função hepática adequada: bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN); Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN; Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN; Aspartame aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN; Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e PT parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que os participantes estejam recebendo terapia anticoagulante e seu INR esteja estável e dentro do intervalo recomendado para o nível desejado de anticoagulação,

11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo,
12. Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e 5 meses depois. Os homens devem usar preservativos durante o tratamento e 7 meses depois,
13. Inscrição em um sistema nacional de saúde ( "Proteção Universelle Maladie" (PUMa) incluída).

Critério de exclusão:

1. Metástases cerebrais conhecidas ou metástases leptomeníngeas,
2. Persistência de toxicidades relacionadas a quimioterapias anteriores grau > 1 (NCI CTCAE v5.0; exceto alopecia, fadiga ou neuropatia sensorial periférica, que pode ser grau 2),
3. Terapia antitumoral não planejada concomitante (por exemplo, quimioterapia, terapia alvo molecular, radioterapia, imunoterapia),
4. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo,
5. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD1, anti-morte programada (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-citotóxico associado a linfócitos T (CTLA)-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para células T coestimulação ou vias de controle imunológico, incluindo terapia anterior com vacinas antitumorais ou outros agentes antitumorais imunoestimulantes,
6. Pacientes recebendo qualquer medicamento experimental, terapia biológica ou imunológica nos 28 dias anteriores ao tratamento do estudo,
7. Impossibilidade de submeter-se ao acompanhamento médico do estudo por motivos geográficos, sociais ou psíquicos,
8. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Pacientes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que repitam na ausência de um gatilho externo podem ser inscritos,
9. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite,
10. Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal >10 mg diários de prednisona ou equivalente são permitidos na ausência de doença autoimune ativa,

11. Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para:

    • Cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados (por exemplo, câncer de pele de células escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama);
    • câncer não colorretal relacionado à síndrome de Lynch em remissão completa por > 1 ano;
12. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo antes da randomização) vírus (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo para antígeno central da hepatite B positivo) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se o teste de reação em cadeia da polimerase for negativo para ácido ribonucléico HCV.
13. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgão sólido,
14. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do participante de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo,
15. Alergia/hipersensibilidade conhecida a qualquer componente dos agentes do estudo,
16. Administração de uma vacina viva (atenuada) dentro de 28 dias do início planejado da terapia do estudo de necessidade conhecida desta vacina durante o tratamento,
17. Paciente sob tutela ou tutela ou sob proteção da justiça.